复方鱼腥草对高糖高脂联合低剂量链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠干预研究
【摘要】 目的研究复方鱼腥草对高糖高脂联合低剂量链脲佐菌素（型糖尿病大鼠的治疗作用。）大鼠模型。然后，将模型复制成功型糖尿病（方法利用高糖高脂饲料联合腹腔注射低剂量大鼠随机分为罗格列酮组、复方鱼腥草组和模型组，另设正常对照组。各给药组大鼠灌胃给予相应的药物，正周。药物治疗常组与模型组仅给予等量过程中观察大鼠的体质量、饮水量以及饮食量并记录数据，用尾部采血法检测大鼠空腹血糖值（）。治疗周后，大鼠进行腹主动脉取血并且测定其各项血液生化指标。采用不同的试剂盒分别测定空腹胰岛素（）。结果在给予相应药物治疗后，各治疗组糖尿病大鼠的空腹血糖、体质量、水和食物摄入量均有改善。复方鱼腥组能明显降低大鼠血）（P清肌酐（）。复方鱼腥）（P）。组能明显提高结论复方鱼腥草对水平并改善血清大鼠有较好的治疗作用，通过改善各项血液生化指标，降低GLP-1BUNGLP-1<0.01HOMA-IRFBG）以及降低胰岛素抵抗指数（）、尿素氮（水平和）、还原型谷胱甘肽（<0.05FINSGSHGSP）、胰高血糖素样肽）、糖化血清蛋白（4mL·kg-1溶液，每周给药<0.05<0.05<0.05）、血尿酸（<0.05<0.05T2DMFINSSUAFBGGSP水平（P6dScr-1，共）（P）（P，P）和（P8）（FINS2GLP-1和关键词:中图分类号:doi:水平以及胰岛素抵抗发挥作用。R285.5A10.19378/j.issn.1003-9783.2020.06.003文献标志码:型糖尿病;复方鱼腥草;空腹血糖;空腹胰岛素;胰高血糖素样肽;胰岛素抵抗;大鼠1003-9783202006-0637-05（）文章编号:-1（），（，，，），ChinaZHOULihongTANMenghuiWANGHaiyingShanghai201203ratsinducedbyhigh-sugarandhigh-fatdietpluslow-dosestreptozotocinTheInterventionStudyofCompoundHouttuyniaeHerbaonType2DiabeticRatsInducedbyHigh-sugarandFatDietCombinedwithLow-doseStreptozotocinSHAOSaicongShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicineAbstract:ObjectiveToinvestigatethetherapeuticeffectofCompoundHouttuyniaherbaontype2diabeticmellitesT2DMT2DMSTZT2DMmodelratswereratmodelwasestablishedbyhigh-sugarandhigh-fatdietcombinedwithlow-doseSTZRosiglitazonerandomlydividedinto3groupCHgroupwasalsoset.RatsineachtreatmentgroupweregivencorrespondinggroupNormalanormalcontroltheNormalgroupandmodelgroupweregivensamedoseof0.5%sodiummedicinebygavageadministrationcarboxymethylcelluloseCMC-Na6daysaweekfor8weeks.Thebodyweightwaterintakeanddietaryintakeof4ratswereobservedandrecordedat2weredetectedbythethebloodwastakenfromtheabdominalaortaforbloodportablebloodglucosedetection.AttheeighthweekGSHbiochemicaltests.Glucagon-likepeptide-1andglycatedserumproteinwaterandfastinginsulin.MethodsAtfirstCompoundHouttuyniaeherbaFBGreducedglutathionebodyweightweretestedusingcorrespondentcommercialkits.ResultsTheFBG6and8weekGLP-1andfastingbloodsugarmodelgroup），），groupFINSGSPRsg），;（（，，，，（），（（））（），，:（），，（，，（）（）2019-10-02收稿日期:作者简介:邵赛聪，女，硕士研究生，研究方向:中医药减轻糖尿病肾损害研究。硕士研究生，研究方向:中医药减轻糖尿病肾损害研究。向:中医药减轻糖尿病肾损害研究。1090328308@qq.comEmail:mimidiandian1@126.comEmail:wanghaiying_7@hotmail.comA1-GY01020901。基金项目:上海中医药大学预算内项目（）。Emailshaosaicong@163.com:。共同第一作者:周丽红，女，。通信作者:王海颖，博士，硕士研究生导师，研究方Email:。谭梦晖，副教授，博士，研究方向:中药药理与毒理研究。638，，（··），2020JuneuricacidTraditionalChineseDrugResearch&ClinicalPharmacologyVol.31No.6foodintakeofdiabeticratsineachdrugtreatmentgroupwereimprovedaftergivingcorrespondingmedicine.CHgroupcouldsignificantlyreducethelevelsofserumcreatinine<<0.05inserumofrats.AndCHgrouphavetheeffectofimproving0.05thelevelofFINSandGLP-1anddecreasinghomeostasismodelassessmentofinsulinresistance<0.05havebettertreatmenteffectonregulateFBGandelevatetheT2DMratslevelsofserumGLP-1andFINSinT2DMrats.fastinginsulinglucagon-likeKeywords:peptide-1;SUAHOMA-IRCHwhichcanimprovethebloodbiochemicalindexesandinsulinresistanceType2diabetesfastingbloodsugarinsulinresistanceandGSP<0.05.ConclusionCompoundHouttuyniaherbaCompoundHouttuyniaeherbaratsbloodureanitrogen<0.01<0.05<0.05（P，P）），BUN;;Scr）（P）（P）（P）（P），（P;（，（（（），））;;2T2DM(β)型糖尿病（细胞功能受损为主要特征的复杂代谢紊乱疾病）是一种以胰岛素抵抗和胰岛[1-2]，包括肾病、视网膜病变、神经，其中糖尿病肾病就是由型糖尿和大血管相关的并发症同时会出现与微血管病糖尿病引起的慢性肾脏疾病。目前，中国[4]。病患者合并慢性肾脏发病率也逐步上升2[3]糖尿病属于中医范畴里的“消渴症”，中医认为[5]，因先天不足或后该病是“阴虚为本，燥热为标”天饮食不洁、情志不畅导致体内食积，一方面郁而化火，耗伤内阴，表现出多饮多食;另一方面机体缺乏水谷精微物质的濡养而形体消瘦。中医治疗糖尿病一般采用清热解毒、滋阴润燥的药物。2STZ复方鱼腥草是由牛蒡子（具有疏散风热的功效）与鱼腥草（具有清热解毒的功效）两味中药配伍组成，我们制备得到本复方合并液（含挥发油、水提物、醇提物），并探究其对高糖高脂联合低剂量链脲佐菌素型糖尿病大鼠的体质量、饮水量、饮（食量、空腹血糖（）水平、各项血液生化指标及血）水中胰高血糖素样肽（平的影响，以期为开发预防和治疗的新方剂提供科学依据。）、空腹胰岛素（FBG-1GLP-1T2DMFINS）诱导的只（大鼠级雄性，上海西普尔SPF180~220gSD-SCXKSPF20402018-00061材料与方法1.1实验动物龄），体质量有限公司，动物许可证号:饲养于上海中医药大学实验中心境条件为:室温暗周期进行实验。1.2药物及试剂鱼腥草，上海康桥饮片有限公司，批号:;牛蒡子，上海康桥饮片有周必凯实验动物，级实验室。环，明周后，自由进食、饮水。适应性喂养40%~70%120~22℃181108190110，相对湿度12h（沪）、180314180314冰箱保存，公司，批号:20180702生药·30gkg-14℃Sigma20181211）配制，，美国∶、51h倍量水、1/2504h111h50%配比，加入，挥发油提取器提取限公司，批号:。所有药材经上海中医药大学生药教研室副教授吴靳荣鉴定，与《中国药典》规定一致。复方鱼腥草的制备:牛蒡子打粉与鱼腥草按的乙，得挥发酸乙酯，冷浸后过滤，滤液为水提液;油成分;圆底烧瓶冷浸滤渣加，过滤，得醇提液。将水提液、醇提液制成干燥药粉。挥发油、水提物、醇提物混合即得复方鱼腥草，按照成人每日鱼给药量进行换算，大鼠的给药腥草、牛蒡子各剂量为羧甲基纤维素钠周内使用。（0.5%14.5g乙醇回流2h，用倍量5CMC-NaSTZWXBC8740V）、测试盒（批号:）、糖化血清蛋白201904222019051420190527）、还原型谷胱甘肽）均来自南京建成生物工程研究所。GLP-1GSPGSH20190228(Insulin)20190424K100AXP205;羧）、罗格列酮片（爱）、氨基甲酸乙酯（乌来糖，批），国药集团化学试剂有限公司;胰岛检测试测试盒测试盒（批甲基纤维素钠（批号:能，批号:号:素剂盒（批号:（批号:号:1.3仪器型高速中药粉碎机，上海新诺仪器设备有限公司;活力型罗氏血糖仪，上海罗氏制药有限公司;旋转蒸型酶标仪，天津市发器，上海亚荣生化仪器厂;型高速冷冻泰斯特仪器有限公司;离心机，赛多利斯科学仪器有限公司;型自动生化分析仪，日立（中国）有限公司。1.4分组、T2DM大鼠模型复制及给药方法SPF1010%只只，正常组动物模型制备方法，基础饲料∶，模型复制组大鼠给予高糖高脂饲料（CentrisartG-26CT2DM4雄性大鼠分为模型复制组3070%RE-52AA周后，禁食不禁水精密电子天平、只。参考文献717012h20%糖）饲养脂肪∶报道的K3SD40级[6]年6月第20203130mg·kg-18h中药新药与临床药理1%STZ3d103010（后禁食不禁水），给予糖水以防低血，对大鼠尾部进行采血，并用≥11.1mmol·L-13腹腔注射糖;血糖仪测定空腹血糖。当空腹血糖时，并出现多饮、多食、多尿即糖尿病模型复制成组:模型组功。将造模成功的只、罗格列酮组只。正常组给正常饲料，其余各组均给高糖高脂饲料。罗格列酮组、复方鱼腥组分别给予罗格列酮（），正常组与模型组仅给予等量灌胃给药，每周给药只大鼠随机分为只、复方鱼腥草组0.5%CMC-Na0.075mg·mL-11.125g·mL-1）、复方鱼腥草合剂（周。上述药物均用4mL·kg-1，共108以配制而成。0.5%CMC-Na1.5样本收集治疗第20%5℃1h后，乌来糖腹腔注射，腹主动脉取血，于室温静置，，冷冻离心机于4000r·min-1周，禁食不禁水离心、8h15min6d8与21FBGSUAGSHGSHBUN、血尿酸（）、血尿素氮（ScrGSPGSP）测试盒，还原型谷胱甘肽（取上层血清，用于生化指标检测。1.6一般情况观察每日观察记录大鼠饮食量、饮水次体质量并记量、精神状态、活动情况。每周测录，采用尾部采血法，每周用血糖仪检测大鼠的空腹血糖。1.7生化指标检测大鼠经腹主动脉取血后，血液样品用自动生化分析仪检测）、血肌）水平。采用糖化血清蛋白酐（）测试盒测定血（中试水平。并计算胰岛剂盒分别测定血中素抵抗指数（空腹胰岛素（1.8统计学处理方法用统计软件分析实s）形式表示。各组验数据，数据以均值LSD数据通过方差齐性检验，组间比较采用单因素方差分析（法）;药物间的交互效应用分析采用析因设计方差分析（表示差异有统计学意义。±One-WayANOVAGLP-1HOMA-IR=/22.5mmol·L-1SPSS21.0±FINSHOMA-IR×FactorialdesignANOVA、），公式为:含量。采用胰岛素测试盒与）加最小明显差数法（mU·L-1GLP-1空腹血糖（标准差（x0.05）。P<））。6期卷第639··0.05STZ2结果2.1大鼠一般情况观察在模型复制期间，正常组大鼠精神状况良好，双目有神，反应敏捷，毛发有光泽，无糖尿病临床表现，大鼠体质量逐渐增加。模型复制组大鼠注射低剂量后，出现生长迟缓、身体消瘦、精神萎靡、倦怠懒动、嗜睡、反应迟钝、臀尾出汗潮湿、臀毛枯黄、拉尾排便，伴有多食、多饮、多尿等典型的糖尿病临床表现，正常组大鼠则无该现象。2.2体质量、饮食量、饮水量见表。从体质量来看，刚刚模型复制成功之后，与正常组比，各组大鼠体质量明显上升（P周期间，模型组体质量较正常组明显下降（P），给药组大鼠体质量较模型组呈缓慢增长趋势（P4~8<0.05<0.05）;在给药1~3<4~8<0.05）。从饮食量和饮水量来看，与正常组比，模型）;与模型组比，给，P<0.05<0.014~6<周内每日饮食量明显减少（P组明显增加（P药组大鼠在0.05和、、、，P，PScr4~52~8GSPBUN<0.01<0.05<0.01），罗格列酮组在），罗格列酮组能明显降低血清中），复方鱼腥草组在）。周内每日饮水量明显减少周内对饮水量均明<0.05（P显降低（P2.3空腹血糖及血液生化指标见表SUA。与正常组比，模型组的空腹血糖、明显增加（P）;与模型组比较，复方<0.05鱼腥草组与罗格列酮组的空腹血糖水平明显降低ScrSUA（P、）;复方鱼腥草组能明显降0.012.4血清GLP-1与FINS水平以及胰岛素抵抗指数6FINS水平以见表及水平明显升高（P）;与模型组比较，复方鱼腥草组与罗格列酮组的血清水平均明显升高（P），且复方鱼腥组和罗格列酮组均能明显降低<0.01水平明显降低（PGLP-1<0.05HOMA-IRGLP-1HOMA-IRFINS。与正常组比，模型组的血清BUN<<0.05SUABUN含量（P、<0.05<0.01<0.05这一指标（P低血清中水平以及）水平。GSPScr，P），）。（P、、表1各组对2型糖尿病模型大鼠体质量的影响（xTable1Theeffectsofeachgrouponbodyweightoftype2diabeticrats（x;n）正常组模型组罗格列酮组复方鱼腥草组注:与正常组比，#P模型复制前172.00±2.83176.33±1.51172.67±3.67176.00±1.26<0.05;与模型组比，模型复制后302.00±3.16349.17±23.13#355.50±7.31#360.00±12.58#*P<0.05±gs，=102周后给药353.80±8.41374.83±12.45408.50±15.83#*383.83±9.15#±周后给药=104gs，;n）382.20±15.90368.17±17.42#439.00±23.07#*424.33±12.94*6周后给药433.40±20.01381.00±20.28#436.50±28.08*450.50±13.58*8周后给药440.60±21.37373.17±19.97#470.50±42.78*458.67±10.39*TraditionalChineseDrugResearch&ClinicalPharmacology640··正常组模型组罗格列酮组复方鱼腥草组g·d-1Theeffectsofeachgrouponfoodintakeoftype2表2各组对2型糖尿病模型大鼠进食量的影响（x=10）Table2ndiabeticratss，±;（x=10）4周后给药;n29.35±1.9061.32±7.42#52.00±3.08#*43.33±2.91#*±周后给药g·d-1s，224.20±1.5145.15±2.66#41.11±5.83#39.83±9.05#<0.05#P8周后给药23.54±1.3743.25±1.97#44.21±4.77#46.67±1.29#6周后给药21.26±2.1152.31±2.28#43.63±8.08#*42.50±3.58#*<0.05*P注:与正常组比，;与模型组比，2020JuneVol.31No.6±mL·d-1Theeffectsofeachgrouponwaterintakeoftype2表3各组对2型糖尿病模型大鼠饮水量的影响（x=10）Table3ndiabeticratsmL·d-1s，±，，;周后给药（xs，245.32±7.42173.03±10.45##169.10±10.83##100.93±5.65##**<0.05#P=104周后给药;n）41.20±4.90283.27±13.12##221.35±13.07##*125.43±7.90##**<0.01##P，6周后给药64.40±10.01267.02±9.48##245.47±15.08##*130.24±3.58##**8周后给药55.60±11.38142.61±9.95##100.52±12.78##*86.21±10.19#*<0.05*;与模型组比，P，表4各组对2型糖尿病模型大鼠空腹血糖的影响（xTable4TheeffectsofeachgrouponFBGintype2diabeticratss，正常组模型组罗格列酮组复方鱼腥草组注:与正常组比，#P模型复制前5.44±0.215.45±0.145.41±0.245.33±0.18<0.05##P，<0.01模型复制后5.54±0.5617.94±6.24##17.67±9.25##16.60±4.98##*P;与模型组比，<0.05±（x2mmol·L-1±;ns，5.56±0.2920.56±1.29#10.43±1.08#*8.16±1.13#*给药周后±=10s，n正常组BUN/表5各组对2型糖尿病模型大鼠血液生化指标的影响（xTable5Theeffectsofeachgrouponbloodbiochemicalparametersintype2diabeticratsScr/μmol·L-132.33±4.0439.33±5.13#26.71±2.63*33.63±5.07*<0.05）SUA/μmol·L-154.00±16.0586.67±10.21##60.17±20.44*60.00±16.69*mmol·L-14.64±0.1512.98±1.87##8.06±1.41*7.72±0.87*<0.01复方鱼腥草组<0.01<0.05罗格列酮组模型组（））（）（注:与正常组比，#P##P，;与模型组比，*P**P，（x6周后给药5.80±0.3924.52±0.88#10.40±8.50#*6.28±0.82*8周后给药5.63±0.3023.82±1.09#10.20±2.43#*12.10±1.72*（=10±s，n）mmol·L-1GSP/0.48±0.050.75±0.05##0.71±0.05##0.55±0.08**））（GSH/μmol·L-187.21±11.0085.59±22.0493.04±10.9478.37±15.94正常组模型组罗格列酮组复方鱼腥草组<0.01=10mmol·L-1）注:与正常组比，**P周后给药=10;n）45.32±0.6424.02±4.22#9.20±2.76#*7.78±1.08*）s，nTheeffectofeachgrouponGLP-1表6各组对2型糖尿病模型大鼠血液中GLP-1与FINS±含量及HOME-IR的影响（xTable6FINSandHOME-IRintype2diabeticratsGLP-1/pmol·L-129.37±3.9911.95±3.15##16.49±3.51*19.61±6.93*<0.05##=10=10±s，n）mU·L-1FINS/100.82±22.5959.25±15.62##81.48±11.60*80.69±18.01*，HOME-IR25.23±1.1670.00±22.44##46.81±13.56*43.47±16.72**复方鱼腥草组<0.05<0.01罗格列酮组正常组模型组（x（）（）注:与正常组比，，P;与模型组比，P#P3讨论T2DMSTZSTZT2DM2由高脂高糖联合低剂量）大鼠模型是一种新的诱导型糖尿病（模型。其首先用高脂高糖引起大鼠胰岛素抵抗，然后再结合注射小剂量，在这种胰岛素分泌不受到完全影响的情况下，最后导致大鼠。采用高脂诱导可获得重复性、高糖膳食结合小剂量注射细胞轻度功能障碍STZβ[6]2稳定性较好的型糖尿病实验大鼠模型。[7-8]2[9][12][10]。ScrUAGSHGSHBUN。血清中[11]。同时，通过检测血清中从中医的角度来看，伴有高尿酸血症的型糖，并伴随水平与胰岛素抵抗呈水平的升高与胰岛素使尿病患者证候多见以痰（湿）热互结型为主高脂血症与胰岛素抵抗，且明显正相关用风险增加呈正相关可以了解糖尿病的肾损害程度是存在于细胞内的天然抗氧化物质，糖尿病合并微血管并发症的患者更容易出现水平是糖尿病疗效评价的监测指标和糖尿病血管病变。本研究发现通过复方鱼腥草干预的危险因素之一治疗，可改善型糖尿病大鼠的体质量、进食量和、饮水量，并且明显降低模型大鼠血清中的水平。但实验中显示复方鱼腥草组在第周血糖有所回升，因此可见复方药不能够长期有效地控制血糖，实验后期研究可联合应用西药通过多靶点、多通路、多环节地对血糖进行长效控制。SUA8。而血清中的BUNGSPGSP缺乏症Scr2、、[14][13]中药新药与临床药理20206年月第316卷第期T2DMHOMA-IRGLP-1[17][15][16]。。γ胰岛素分泌相对不足与胰岛素抵抗是要特征岛素分泌和餐后胰岛素的释放反映胰岛素抵抗以及受体敏感改善情况通过与过氧化酶体增殖活化受体的主是一种促胰岛素因子，可以促进胰常用来。罗格列酮（peroxisomeproliferator-activatedreceptor）结合并激活这一受体，增加外周组织对胰岛素敏感而增强对葡萄糖的摄取以及利用，减少肝糖原输出，最终改善。我们发现复方鱼腥草组除了的水平，同时能降这一指标，说明复方鱼腥草可以改善的胰岛素抵抗。综上所述，复方鱼腥草干预治可明显提高血清中低HOMA-IRPPAR-γ的胰岛素抵抗GLP-1T2DMT2DMFINS，和[18]UA诱发的BUNGLP-1疗可以改善由高脂高糖结合小剂量大鼠的空腹血糖水平和胰岛素抵抗，并降低血清中和作用。水平，从而起到治疗和预防水平以及提高血清中的型糖尿病的GSP2、和T2DMFINSSTZ参考文献:[1]HURF，SUNXB.DesignofnewtraditionalChinesemedicineherbalformulaefortreatmentoftype2diabetesmellitusbasedonnetworkpharmacology[J].ChineseJournalofNaturalMedicines2017436-441.，JIAW.Causesoftype2diabetesinChina[J].The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