慢加急性肝衰竭发病机制的东西方异同
【摘要】 慢加急性肝衰竭(acute.on-chronicliverfailure，ACLF)是指在慢性肝病基础上出现的以急性肝功能恶化，伴随肝脏或肝外器官衰竭，以及短期高病死率为特征的复杂临床综合征。ACLF诱因复杂，发病机制不清，内科综合治疗后病死率高达50%一90%。正确认识ACLF的发病过程，根据不同的发病机制进行治疗对降低ACLF病死率至关重要。东西方ACLF患者的病因、诱因等存在天然差异，发病机制也同样存在相同和不同之处。现对ACLF的定义和标准进行回顾，并对其发病机制研究的进展进行总结，为降低ACLF病死率提供新的治疗策略。DOI:10.3760/cma.i-issn.1000-6680.2019.09，001慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure，ACLF)是指在慢性肝病基础上由急性诱因引起的，以急性肝功能恶化，伴随肝脏或肝外器官衰竭以及2011年欧洲肝病研究学会慢性肝衰竭协作组(EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver-ChronicLiverFailure，EASL.CLIF)开展的多中心、大队列、前短期高病死率为特征的复杂临床综合征。11。ACLF瞻观察性研究(CANONIC研究)为基础，并提出病因、诱因复杂，东西方人群ACLF病因与诱因不ACLF的定义和诊断标准。认为ACLF是一种在肝同，尚无统一的定义与诊断标准，发病机制复杂，这硬化基础上出现的急性肝功能失代偿，由急性诱因为ACLF的治疗带来了极大的困难。现对近期东西方对ACLF的诊断和发病机制研究进行归纳总结，为制定治疗新策略提供参考。一、病因与诱因不同引起的伴随多器官衰竭合并短期高病死率(28d病死率≥15%)的复杂综合征。CANONIC研究依据病死率和器官衰竭的数量将ACLF分为1至3级，该定义和诊断标准具有可靠的循证医学证据旧1。然在欧美人群中，ACLF的首要病因基础是酒精而，该研究人群主要为欧洲酒精性肝病(alcoholic性肝硬化(60.3%)，其次为HCV感染，引起ACLFliverdisease，ALD)和HCV感染肝硬化人群，极少发生的最主要诱因则为细菌感染、脓毒血症(32.6%)，有HBV感染者纳入。此外，该诊断标准纳入患者的其次为饮酒(24.5%)拉1。在亚太地区，HBV感染是常见的疾病基础。在HBV感染者中，由各种原因(HBV自发激活、病毒变异及耐药等)引起的HBV病死率高，无法对患者进行早期诊断和治疗，相关研究也证实该标准不适合乙型肝炎患者的诊断。2009年亚太肝脏研究学会(Asian-PacificAssociationforthe激活(59.0%)是ACLF发生的主要诱因"o。由于病因和诱因的差异，东西方对ACLF的诊断、发病机StudyoftheLiver，APASL)首次提出针对ACLF定义和诊断标准的专家共识，认为ACLF是在既往已知制的认识等方面均存在一定的争议。或未知的慢性肝病基础上出现急性肝功能损伤(总二、ACLF诊断标准的东西方差异胆红素1>5mg/dL和INR≥1.5或PTA≤40%)合并万方数据一514一中华传染病杂志2019年9月第37卷第9期ChinJInfectDis，September2019，V01.37，No.94周内出现腹水和(或)肝性脑病[4j。2014年修订三、系统性炎症反应和脓毒症后对ACLF定义进行了补充，新增“较高28d病死ALD.ACLF患者中，由细菌感染引起的全身炎率”作为定义的一部分”1。2019年再次更新亚太肝症反应综合征(systemicinflammatoryresponse脏研究学会慢加急性肝衰竭研究共识(APASLACLFResearchConsortium，AARC)并提出ACLF是一种可逆的综合征。此共识对于“可逆”解释为总胆红素与INR下降、肝性脑病或腹水减退，但缺乏量化标准¨1。而CANONIC研究采用患者住院期间ACLF等级变化来定义疾病转归和评估病情变化，更加客观合理。新指南基于长达6年的国际多中心研究数据库，该研究中涉及的临床数据缺乏多中心统一质控与监察，以及国际多中心医疗技术差异均可能导致结果偏差，与APASL共识相比，欧洲ACLF的标准具有更可靠的循证医学基础，对疾病的严重程度、syndrome，SIRS)是ACLF发生、发展的主要机制¨1。研究证实了系统性炎症反应是ALD-ACLF的重要特征一1。CANONIC研究证实，ALD-ACLF患者具有更高水平的炎症反应指标，如白细胞计数、c反应蛋白等，并证实了白细胞计数与预后密切相关旧`101。这种白细胞计数增高以中性粒细胞增加为主¨1。。除白细胞计数和C反应蛋白水平升高外，循环系统中炎性因子在ACLF患者中也明显升高。CANONIC研究显示，ACLF患者的循环系统促炎因子如IL-6、IL-8，以及抑炎因子如IL.10等的水平均较肝硬化失代偿期患者明显升高，是ALD.ACLF的特征性改病死率、诱因等方面做出了更细致的阐述。且新共变`81。该研究小组发现，细菌感染作为ACLF的首识中AARC-ACLF评分仍基于2009版APASL诊断要诱因，通过病原相关分子模式(pathogenassociated标准，显然循证医学的源头问题，仍是APASL共识molecularpatterns，PAMP)引起体内固有免疫系统过难以得到广泛认可的最大原因。度激活、抗炎和促炎调节失衡，进而产生细胞因子风2013年，浙江大学医学院附属第一医院牵头全暴和SIRS，最终引起肝脏和肝外器官衰竭`12|。国13家著名大学医院肝病中心，首次开展了国际上多中心、前瞻性、大样本的“HBV.ACLF诊断与预后评估的中国标准”研究，系统阐明了HBV-ACLF患而APASL-ACLF共识认为，SIRS的诊断至少符合以下4项标准:①体温变化;②呼吸频率升高或过度通气;③心动过速;④白细胞计数改变(高、者的临床特征，并据此建立了HBV.ACLF诊断的中低，或不成熟的形式)。目前公认的SIRS和败血症国标准(ChineseGroupontheStudyofSeversHepatitisB，COSSH-ACLF)和预后评分系统。该研究首次展示了中国HBV-ACLF患者的多中心大样本临床数据，证实HBV-ACLF患者具有许多不同于西方ALD-ACLF的临床特征，包括患者年龄较轻，器官衰竭以肝脏为主等。新标准扩大了19.3%的危重患者被早期诊断为ACLF，弥牢I、了欧洲肝病研究学会(Euro-peanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL)的临床定义可能并不完全适用于肝硬化或ACLF患者。因此，在这些患者中进行败血症的临床诊断需更加谨慎¨1。同时，APASL指南认为将脓毒症作为无肝衰竭患者的急性打击易造成混淆且缺乏科学基础，其明确指出了脓毒症是ACLF发展的结果而不是原因怕1。在APASL-ACLF共识中，脓毒症并未包括在肝衰竭的诱因之内，而西方的定义，脓毒症被认为是最ACLF标准不适用于乙型肝炎人群的不足¨1。相比普遍的诱因和发病机制旧o。对于脓毒症的认识和《肝衰竭诊治指南(2018年版)》¨。依据INR/PTA水理解，仍需更多的研究进行明确。但APASL-ACLF平将ACLF分为早、中、晚3期，COSSH-ACLF诊断共识认为，虽然脓毒症的作用在ACLF中仍存在争标准根据器官衰竭个数将ACLF分为1至3级，有利议，但无脓毒症的ACLF患者在1~2周内发生了于疾病的早期诊断、动态评估和预后判断。SIRS或脓毒症，提示了肝衰竭和持续炎症反应之后随着ACLF研究的深入，各国学者对ACLF的的免疫瘫痪增加了细菌感染的发生。并且在ACLF定义和诊断标准进行不断探索和完善，目前在很多患者中，第1周新发生的SIRS是早期败血症，是器方面已达成共识。ACLF是一种独立的临床综合官衰竭和存活的重要决定因素。在这个“黄金窗征，具有慢性疾病基础合并急性诱因的双重打击和口”内迅速采取干预措施，并在败血症进一步发展多器官衰竭的特征，病死率高，早期诊断和治疗对降之前进行有效治疗，可能会改善预后¨1。低ACLF病死率至关重要。目前，ACLF的诊断仍存四、免疫功能异常在较大争议，开展全球多中心、前瞻性的研究，建立欧洲ACLF患者的疾病基础为肝硬化，与健康基于循证医学的统一的ACLF诊断标准与评分系统人群或稳定的慢性肝病患者不同，肝硬化患者存在成为未来的迫切需求。万方数据一种被称之为肝硬化相关免疫失代偿的免疫功能缺中华传染病杂志2019年9月第37卷第9期ChinJInfectDis，September2019，V01.37，No.9陷。首先，肝脏正常的内皮网结构被肝纤维、纤维间隔所取代，导致了库普弗细胞减少。库普弗细胞减应引起的炎症会造成肝脏损伤心乳30]。研究显示，HBV激活会导致HBV特异性CD4+T淋巴细胞和少导致肝脏对肠道来源的细菌防御能力减弱¨引。其次，肝硬化导致先天性免疫蛋白分子和模式识别CD8+T淋巴细胞显著增加，这些增加的T淋巴细胞会引起肝脏损伤p卜”1。本课题组在前期对65例受体(patternrecognitionreceptor，PRR)减少，造成补HBV-ACLF、ACLF前状态、肝硬化、CHB患者和包括体系统、急性相反应蛋白、可溶性模式识别受体等先天免疫功能下降¨4|。除肝脏外，肝硬化患者循环系统和肠道系统的免疫功能也存在不同程度的缺陷¨4I。肝硬化患者正常免疫细胞被消耗或处于功能枯竭状态，使细菌感染和系统性炎症反应、脓毒症的风险大大增加，而发生ACLF时，淋巴细胞由于过度表达程序性细胞死亡蛋白l(recombinantprogrammedcelldeathprotein1，PDl)和T淋巴细胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白.3(Tcellimmunoglobulindomainandmucindomainprotein，Tim-3)，导致在脂多糖刺激时干扰素的分泌减少015]。中性粒细胞的氧化暴发能力和吞噬作用均较正常有明显下降¨引。此外，有研究显示，单核-巨噬细胞系统功能存在明显抑制。ACLF患者单核-巨噬细胞分泌促炎因子、杀伤细菌、氧化暴发和吞噬能力均明显下降Ⅲ48I。Mer受体酪氨酸激酶(Merreceptortyrosinekinase，MERTK)是一种在单核-巨噬细胞膜上表达的跨膜蛋白，ALD-ACLF患者的MERTK表达增加，会增加ACLF患者细菌感染的风险¨9|。而脂多糖可通过健康对照者在内的外周血单个核细胞转录组特征分析发现，在HBV.ACLF患者中，HBV激活引起巨噬细胞、肥大细胞趋化因子等一系列过度先天免疫反应，是HBV.ACLF发生的核心机制"4|。越来越多的研究显示，ACLF存在复杂的免疫反应过程。虽然东西方ACLF在发生、发展中的免疫反应机制存在差别，但ACLF的发生是由于初始的过度免疫反应导致炎性因子增加，产生细胞因子风暴，随后由于代偿性免疫抑制，产生免疫瘫痪，导致细菌感染风险和脓毒症风险的增加，这是东西方ACLF发生机制中均存在的∞5。7]。五、代谢失衡与器官衰竭1.中枢神经系统:ACLF病程中，中枢神经系统衰竭主要表现为3至4级肝性脑病。HBV.ACLF患者发生肝性脑病的风险远高于ALD.ACLF患者。根据亚太AARC研究数据显示，肝性脑病的发生率约为40%∞o。神经毒性代谢产物的累积是HBV.ACLF患者肝性脑病发生的主要原因。肝衰竭时，肝细胞对氨的代谢功能严重障碍，可观察到肝内和TLR激活M1型库普弗细胞，使TNF-d和IL-6分泌肝外的氨代谢广泛紊乱，氨的积累会导致脑水肿和增加，具有诱导肝细胞死亡的作用。而M2型库普肝性脑病`38I。早期研究发现，动脉血氨浓度与肝性弗细胞可释放抗炎因子，有利于代偿性抗炎反应综脑病的程度呈明显正相关¨…。除氨外，其他代谢产合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome，物如乳酸盐、硫醇、脂肪酸、^y.氨基丁酸、羟吲哚和色CARS)的发生和进展。20|。此外，库普弗细胞可调节氨酸衍生物也被认为是引起肝性脑病的潜在神经毒星状细胞功能并引起肝微循环功能障碍旧1[。性分子H¨2|。而在ALD.ACLF患者中，肝性脑病的而在HBV慢性感染者中，机体的免疫系统表现发生与系统性炎症反应密切关联，肝性脑病最主要为免疫耐受状态，宿主的树突状细胞功能被抑制。的诱因是细菌感染和脓毒症。CANONIC研究同样研究显示，在HBV慢性感染时，宿主的髓样树突状也证实了在ACLF患者中，系统性炎症反应与肝性细胞和浆细胞样树突状细胞的数量不会明显变化，脑病的进展和疾病的预后相关旧J。但其功能与健康人群对比明显下降∞2也5|。此外，2.肾脏:在细菌感染为主要诱因的ALD.ACLFHBV的蛋白质，如HBeAg，可影响库普弗细胞表达患者中，肾衰竭的发生率远高于HBV-ACLF旧…。TLR的能力。同时，库普弗细胞还能与其他固有免疫细胞如自然杀伤细胞相互作用旧…。HBeAg蛋白还具有可抑制特异性T淋巴细胞的增殖，以及分泌干扰素和IL-10的能力¨“。另一项研究则发现，在HBV-ACLF患者肝肾综合征(hepatorenalsyndrome，HRS)或急性肾损伤(acutekidneyinjury，AKI)的发生与肝衰竭的代谢紊乱和肾毒性代谢物的积累有关。一项早期研究发现，肝内循环中一氧化氮的代HBV.ACLF患者中，HBV出现大量表面抗原编码基谢产物减少，加剧了门静脉高压，导致全身循环血液因的突变，这类突变往往与HBV的免疫逃逸相再分布，最终导致早期HRS。此外，AKI会进一步增关。28|。HBV通过各种方式影响宿主的免疫系统，加肝脏代谢负担，研究人员已经证明肝脏代谢效率使其实现免疫耐受状态。而在HBV-ACLF患者中，会显著降低，这可能与AKI导致的细胞色素P450HBV激活会导致宿主异常的免疫应答，过度免疫反3A酶(CYP3A)活性受损所致”…。另有研究显示，万方数据一516一中华传染病杂志2019年9月第37卷第9期ChinJInfectDis，September2019，V01.37，No.9肝硬化时，由于肝细胞对激素的代谢能力降低，肝脏病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2018年对内源性去甲肾上腺素灭活能力减弱会导致血流的重新分布，加重肾脏缺血，并与肾功能障碍密切相关H4|。而在ALD-ACLF患者存在明显的脓毒症，肾衰竭很大程度是由脓毒症引起的。脓毒症引起肾衰竭的机制包括直接的炎症反应诱导组织损伤和破坏毛细血管壁，导致血浆渗漏，脓毒血症所致的感染性休克导致肾脏灌注显著减少，引起肾前性肾损伤。此外，脓毒症通过改变微循环状态，降低组织利用氧的能力等引起持续的组织低灌注。综上所述，东西方ACLF的发病机制由于人群差异，存在明显不同。在ALD.ACLF中，系统性炎症反应是核心机制，而在HBV-ACLF中，HBV激活引起的免疫.代谢失衡发挥了核心作用。随着组学技术的发展，高通量的技术手段为疾病机制的研究提供了新方法。针对东西方差异，建立全球多中心大样本队列研究，纳入包括乙型肝炎、ALD等不同病因患者的大队列，采用多组学联合分析方法分析不同病因及诱因的ACLF是否有相同的发病机制，为降低ACLF病死率提供了新的治疗策略。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献李君:论文指导、修改:李江:论文撰写参考文献版)[J].中华传染病杂志，2019，37(1):1-9.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000_6680.2019.01.001.[8]C16riaJ，StauberRE，CoenraadMJ，eta1.Systemicinflammationindecompensatedcirrhosis:characterizationandroleinacute-on-chronicliverfailure[J].Hepatology，2016，64(4):1249-1264.DOI:10.1002/hep.28740.[9]MichelenaJ，AhamiranoJ，AbraldesJG，eta1.Systemicinflammatoryresponseandserumlipopolysaccharidelevelspredictmultipleorganfailureanddeathinalcoholichepatitis[J].Hepatology，2015，62(3):762·772.DOI:10.1002/hep.27779.[10]JalanR，SalibaF，PavesiM，eta1.Developmentandvalidationofaprognosticscoretopredictmortalityinpatientswithacute·on-chronicliverfailure[J].JHepatol，2014，61(5):1038-1047.DOI:10.1016/j.jhep.2014.06.012.[11]CaiYJ，DongJJ，DongJZ，eta1.Anomogramforpredictingprognosticvalueofinflammatoryresponsebiomarkersindecompensatedcirrhoticpatientswithoutacute·-on-chronicliverfailure[J].AlimentPharmacolTher，2017，45(11):1413-1426.DOI:10.1111/apt.14046.[12]SarinSK，ChoudhuryA.Acute-on-chronicliverfailure:terminology，mechanismsandmanagement[J].NatRevGastroenterolHepatol，2016，13(3):131-149.DOI:10.1038/nrgastro.2015.219.[13]JenneCN，KubesP.Immunesurveillancebytheliver[J].NatImmunel，2013，14(10):996-1006.DOI:10，1038/ni.2691.[14]AlbillosA，LarioM，dlvarez-MenM.Cirrhosis-associatedimmunedysfunction:distinctivefeaturesandclinicalrelevance[J].[1]BernalW，JalanR，QuagliaA，ela1.Acute-on-chronicliverJHepatol，2014，61(6):1385-1396.D01:10.1016/j.jhep.failure[J].Lancet，2015，386(10003):1576-1587.DOI:10.2014.08.010.1016/S0140-6736(15)00309-8.[2]MoreauR，JalanR，GinesP，eta1.Acute-on-chronicliverfailure[15]MarkwickLJ，RivaA，RyanJM，eta1.BlockadeofPDlandTIM3restoresinnateandadaptiveimmunityinpatientswithacuteisadistinctsyndromethatdevelopsinpatientswithacutealcoholichepatitis[J].Gastroenterology，2015，148(3):590-decompensationofcirrhosis[J].Gastroenterology，2013，144(7):602.elO.DOI:10.1053/j.gastro.2014.11.041.1426-1437。el-e9.DOI:10.1053/j，gastro，2013.02.042.[16]BoussifA，RolasL，WeissE，eta1.Impairedintracellular[3]WuT，LiJ，ShaoL，eta1.Developmentofdiagnosticcriteriaandsignaling，myeloperoxidasereleaseandbactericidalactivityofaprognosticscoreforhepatitisBvirus-relatedacute-on-chronicneutrophilsfrompatientswithalcoholiccirrhosis[J].JHepatol，liverfailure[J].Gut，2018，67(12):2181-2191.DOI:10.1136/gutjnl一2017-314641.2016，64(5):1041·1048.DOI:10.1016/j.jhep.2015.12.005.[17]0`BrienAJ，FullertonJN，MasseyKA，eta1.Immunosuppression[4]SatinSK，KumarA，AlmeidaJA，eta1.Acute·on-chronicliverinacutelydecompensatedcirrhosisismediatedbyprostaglandinE2failure:consensusrecommendationsoftheAsianPacific[J].NatMed，2014，20(5):518-523.DOI:10.1038/nm.3516.Associationforthestudyoftheliver(APASL)[J].HepatolInt，[18]VergisN，KhamriW，BealeK，eta1.Defectivemonocyteoxidative2009，3(1):269-282.DOI:10.1007/s12072-008-9106一x.burstpredictsinfectioninalcoholichepatitisandisassociatedwith[5]SatinSK，KedarisettyCK，AbbasZ，eta1.Acute-on-chronicliverreducedexpressionofNADPHoxidase[J].Gut，2017，66(3):failure:consensusrecommendationsoftheAsianPacific519-529.DOI:10.1136/gutjnl-2015-310378.AssociationfortheStudyoftheLiver(APASL)2014[J].[19]BernsmeierC，PopOT，SinganayagamA，eta1.PatientswithHepatolInt，2014，8(4):453-471.DOI:10.1007/s12072-014-acute--on-·chronicliverfailurehaveincreasednumbemofregulatory9580-2.immunecellsexpressingthereceptortyrosinekinaseMERTK[J].[6]SarinSK，ChoudhuryA，SharmaMK，eta1.Acute-on-chronicGastroenterology，2015，148(3):603-615，e14.DOI:10.1053/j.liverfailure:consensusrecommendationsoftheAsianPacificgastro.2014.11.045.associationforthestudyoftheliver(APASL):anupdate[J].[20]WanJ，BenkdaneM，Teixeira-ClercF，eta1.M2KupffercellsHepatolInt，2019，13(4):353-390.DOI:10.1007/s12072-019-promoteM1Kupffercellapoptosis:aprotectivemechanismagainst09946-3.alcoholicandnonalcoholicfattyliverdisease[J].Hepatology，[7]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝2014，59(1):130-142.DOI:10.1002/hep，26607.万方数据中华传染病杂志2019年9月第37卷第9期ChinJInfectDis，September2019，V01.37，No.9一517一[21]RockeyDC，FouassierL.ChungJJ，eta1.CellularlocalizationofDOI:10.1172/JCll15590.endothelin一1andincreasedproductioninliverinjuryintherat:[33]AokiJ，KowazakiY，OhtsukiT，eta1.Kineticsofperipheralpotentialforautocrineandparacrineeffectsonstellatecells[J].hepatitisBvirus-specificCD8+TceilsinpatientswithonsetofHepatology，1998，27(2):472-480.DOI:10.1002/hep.viralreactivation[J].JGastroenterol，2013，48(6):728-737.510270222.DOI:10.1007/s00535.012_0676-Y.[22]BeckebaumS，CicinnatiVR，DworackiG，eta1.Reductioninthe[34]LiJ，LiJ，ChenX，eta1.DefiningthemolecularbasisofhepatitisBcirculatingpDCl/pDC2ratioandimpairedfunctionofexvivo·virus-relatedacute·-on-chronicliverfailurebytranscriptomegeneratedDCIinchronichepatitisBinfection[J].ClinImmunol，sequencingofpatientperipheralbloodmononuclearcells[J].2002，104(2):138-150.DOI:10.1006/clim.2002.5245.Hepatology，2018，68:191A.[23]vanderMolenRG，SprengersD，BindaRS，eta1.Functional[35]LalemanW，ClariaJ，VanderMerweS，eta1.Systemicimpairmentofmyeloidandplasmacytoiddendriticcellsofpatientsinflammationandacute-on-chronicliverfailure:toomuch.notwithchronichepatitisB[J].Hepatology，2004，40(3):738-746.enoulgh[J].CanJGastroenterolHepatol，2018，2018:1027152DOI:10.1002/hep.20366.(2018-08-01)[2019-06-19].https:∥dot.org/10.1155/2018/[24]TavakoliS，MederackeI.Herzog·HauffS，eta1.Peripheralblood1027152.dendriticcellsarephenotypicallyandfunctionallyintactinchronic[36]SatinSK，ChoudhuryA.Acute-ON-chronicliverfailure[J].CurrhepatitisBvirus(HBV)infection[J].ClinExpImmunol，2008，GastroenterolRep，2016.18(12):61.DOI:10.1007/s11894·151(1):61-70.DOI:10.1111/j.1365-2249.2007.03547.x.016-0535.8.[25]MartinetJ，Dufeu-DuehesneT，BruderCostaJ，eta1.Altered[37]LeeGH.Hepaticencephalopathyinacute-on-chronicliverfailurefunctionsofplasmacytoiddendriticcellsandreducedcytolytic[J].HepatolInt，2015，9(4):520-526.DOI:10.1007/s12072·activityofnaturalkillerceilsinpatientswithchronicHBVinfection015-9626-0.[J].Gastroenterology，2012，143(6):1586-1596.e8.DOI:10.[38]OngJP，AggarwalA，KriegerD，eta1.Correlationbetween1053/j.gastro.2012.08.046.ammonialevelsandtheseverityofhepaticencephalopathy[J].[26]WuJ，Mengz，JiangM，eta1.HepatitisBvirussuppressestoll-AmJMed，2003，114(3):188-193.DOI:10.1016/s0002-9343likereceptor-mediatedinnateimmuneresponsesinmurine(02)01477-8.parenchymalandnonparenchymallivercells[J].Hepatology，[39]BosoiCR，ZwingmannC，MarinH，eta1.Increasedbrainlactate2009，49(4):1132·1140.DOI:10.1002/hep.22751.iscentraltothedevelopmentofbrainedemainratswithchronic[27]ParkJJ，WongDK，WahedAS，eta1.HepatitisBvirus--specificliverdisease[J].JHepatol，2014，60(3):554-560.DOI:10.andglobalT-celldysfunctioninchronichepatitisB[J].1016/j.jhep.2013.10.011.Gastroenterology，2016，150(3):684-695.e5.DOI:10.1053/j.[40]BlomHJ，FerenciP，GrimmG，cta1.Theroleofmethanethiolingastro.2015.11.050.thepathogenesisofhepaticencephalopathy[J].Hepatology，[28]GaoS，JoshiSS，OsiowyC，eta1.ChronichepatitisBcarrierswith1991，13(3):445.454.acuteonchronicliverfailureshowincreasedHBVsurfacegene[41]MoroniF，CarpenedoR，VenturiniI，eta1.Oxindoleinmutations，includingimmuneescapevariants[J/OL].VirolJ，pathogenesisofhepaticencephalopathy[J].Lancet，1998，2017，14(1):203(2017.10-24)[2019-06.19].https:∥351(9119):1861.DOI:10.1016/S0140-6736(05)78807-3.virologyj，biomedcentral.com/articles/lO.1186/s129854)17-0870-[42]KirwanCJ，MacPheeIA，LeeT，ela1.Acutekidneyinjuryx.DOI:10.1186/s12985-017-0870一x.reducesthehepaticmetabolismofmidazolamincriticallyill[29]KaoJH，ChenDS.GlobalcontrolofhepatitisBvirusinfectionpatients[J].IntensiveCareMed，2012，38(1):76-84.DOI:10.[J].LancetInfectDis，2002，2(7):395-403.1007/s00134.011-2360.8.[30]JungMC，PapeGR.ImmunologyofhepatitisBinfection[J].[43]ShahN，SilvaRG，KowalskiA，eta1.HepatorenalsyndromeLancetInfectDis，2002，2(1):43-50.[J].DisMon，2016，62(10):364-375.D01:10.1016/j.[31]RossolS，MarinosG，CarucciP，eta1.Interleukin-12inductionofdisamonth.2016.05.009.ThlcytokinesisimportantforviralclearanceinchronichepatitisB[J].JClinInvest，1997，99(12):3025-3033.DOI:10.1172/[44]WeichselbaumL，GustotT.Theorgansinacute-ON·chronicliverfailure[J].SeminLiverDis，2016，36(2):174-180.DOI:tO.Jell19498.1055/s-0036.1583194.[32]TsaiSL，ChertPJ，LaiMY，eta1.AcuteexacerbationsofchronictypeBhepatitisareaccompaniedbyincreasedTcellresponsestohepatitisBcoreandeantigens.ImplicationsforhepatitisBeantigenseroeonversion[J].JClinInvest，1992，89(1):87-96.(收稿日期:2019-06.19)(本文编辑:金昱)万方数据
