新型M5胆碱受体选择性拮抗剂的发现及药理活性研究
【摘要】 目的：选择性拮抗M5胆碱受体可成为治疗药物成瘾的新途径，本文旨在利用虚拟筛选、结构优化、分子与细胞水平的药理活性评价，以期获得新型M5胆碱受体选择性拮抗剂。方法：通过虚拟筛选获得具有新型骨架的候选化合物，以该结构为基础进行结构优化；利用放射配基实验对系列化合物进行活性测定；进一步评价其亲和力对各胆碱受体亚型的选择性，并利用细胞内钙离子释放实验评价其拮抗活性。结果：通过虚拟筛选得到具有新型骨架的M5胆碱受体拮抗剂WXY-1-1，对其进行三轮结构优化共合成20个化合物；放射配基实验表明，其中化合物WXY-3-5对M5胆碱受体亚型具有亚微摩尔级亲和力（Ki=0.7μM）且具有亚型选择性（高出其他4个亚型9-35倍）；钙流实验表明，化合物WXY-3-5对M5胆碱受体亚型具有拮抗活性（IC50=6.1μM）。结论：通过虚拟筛选、结构优化以及药理活性评价，获得具有新骨架的M5胆碱受体选择性拮抗剂，为后续药物开发提供了新的先导结构。
