新型青蒿素衍生物改善溶解度及其抗结核活性研究
【摘要】 青蒿素及其衍生物已被证明具有抗结核菌活性,但其在水中的低溶解度影响了其药效及适用剂型的制备。本研究设计合成了一个新型的青蒿素衍生物,通过琥珀酸将精氨酸链接到青蒿素分子上,既解决了青蒿素溶解度低的问题,又进一步利用精氨酸对细菌细胞壁的扰乱作用,增强了细菌对精氨酸所携带青蒿素的摄取,从而提高了青蒿素的抗菌效果。结果显示,与青蒿素原型药物相比,合成的青蒿素衍生物A-2和A-3在水中的溶解度提高了约19.8~27.8倍。体外细胞毒性证明,质量浓度为1mg·mL-1的化合物A-3对人白血病单核巨噬细胞无明显细胞毒性。体外抗结核菌实验表明,目标化合物A-2和A-3最低抑菌浓度(MIC)分别为20和10μg·mL-1,相对青蒿素提高了5~10倍。细胞内抑菌实验表明,A-3在较低浓度(100和200μg·mL-1)下就可显著抑制THP-1巨噬细胞的胞内细菌生长(P<0.05或P<0.01),其作用强于100μg·mL-1青蒿素(P<0.05)。说明A-3是具有成药潜力的抗结核先导化合物。
