儿童系统性红斑狼疮并发肺部感染病原菌与影响因素
【摘要】 目的探讨儿童系统性红斑狼疮（SLE）并发肺部感染的病原菌特征与影响因素，为感染的预防和控制工作提供研究依据。方法选取2016年1月-2018年12月华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院收治的SLE患儿117例作为研究对象，对合并肺部感染患儿病原菌情况进行分析，分析患儿性别、年龄、病程及应用免疫抑制剂等临床资料，归纳系统性红斑狼疮患儿肺部感染的影响因素。结果确诊为肺部感染患儿35例，感染率为29.91%，其中31例患儿的痰样本中检出致病菌，检出率为88.57%。革兰阴性菌19株占61.29%，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌为主;革兰阳性菌8株占25.81%，以金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌为主;真菌4株占12.90%，以白假丝酵母为主。革兰阳性菌对青霉素G、红霉素、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶的耐药株数较多。革兰阴性菌对阿莫西林、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、氨苄西林、红霉素、庆大霉素的耐药株数较多，对头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星的耐药株数较少。受累器官数量、血红蛋白水平、应用大剂量激素是系统性红斑狼疮患儿肺部感染的影响因素（P<0.05）。结论SLE合并肺部感染患儿的主要病原菌是革兰阴性菌，其发生与重要器官损害情况、营养水平及应用激素治疗等因素有关，临床应给予积极的预防干预措施，选用敏感性抗菌药物进行抗感染治疗。关键词:儿童;系统性红斑狼疮;肺部感染;病原菌;影响因素中图分类号:R563.1文献标识码:A文章编号:1005-4529（2020）03-0463-05AnalysisonetiologicalandinfluencingfactorsofcomplicatedpulmonaryinfectionsinchildrenwithsystemiclupuserythematosusLIUFan，DINGYan，TANGHong-Xia，YINWei（TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScience&Technology，Wuhan，Hubei430000，China）Abstract:OBJECTIVEToinvestigatetheetiologicalcharacteristicsandtheinfluencingfactorsofpulmonaryinfec-tionsinchildrenwithsystemiclupuserythematosus（SLE），soastoprovideevidenceforthepreventionandcon-trolofinfections.METHODSTotally117childrenwithSLEadmittedtoWuhanChildren＇shospitalaffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfromJan.of2016toDec.of2018wereselectedassubjects.Thepathogensandclinicalparameterssuchasage，gender，thecourseofdiseaseandtheap-plicationofimmunosuppressiveagentswereanalyzedtosummarizetheinfluencingfactosofpulmonaryinfectioninthechildrenwithSLE.RESULTS35casesofchildrenwerediagnosedaspulmonaryinfections，theinfectionratewas29.91%，and31casesofpathogenbacteriaweredetectedinsputum，thedetectionratewas88.57%.Amongwhich，19strainsofGram-negativebacteriaaccountedfor61.29%，mainlyincludingEscherichiacoli，KlebsiellapneumoniaeandPseudomonasaeruginosa;8strainsofGram-positivebacteria，accountedfor25.81%，mainlyin-cludingStaphylococcusaureusandStreptococcuspneumoniae;4strainsoffungi，accountedfor12.90%，mainlyincludingCandidaalbicans.Gram-positivebacteriahadmoreresistantstrainstopenicillinG，erythromycinandsulfamethoxazole/trimethoprim，whileGram-negativebacteriahadmoreresistantstrainstoamoxicillin，sulfame-thoxazole/trimethoprim，ampicillin，erythromycinandgentamicin，andlessresistantstrainstocefoperazone/sul-bactamandamikacin.Thenumberofinvolvedorgans，thehemoglobinlevel，thehormoneapplicationwerethein-收稿日期:2019-08-11;修回日期:2019-10-23基金项目:湖北省卫生计生委基金资助项目（WJ2017M197）通讯作者:尹薇，E-mail:1689286501@qq.com·464·中华医院感染学杂志2020年第30卷第3期ChinJNosocomiolVol.30No.32020fluencingfacotorsofpulmonaryinfectionsinthechildrenwithSLE.（P<0.05）.CONCLUSIONGram-negativebacteriawerethedominatedpathogensofSLEcomplicatedwithpulmonaryinfectionsinthechildrenanditsoccur-rencewasrelatedtothedamageofimportantorgans，thenutritionallevelandtheapplicationsofhormones.Activepreventivemeasuresandsensitiveantibioticsforanti-infectivetreatmentsshouldbetakeninclinicalintervention.Keywords:Children;Systemiclupuserythematosus;Pulmonaryinfection;Distributionofpathogenicbacteria;Influencingfactor系统性红斑狼疮（Systemiclupuserythemato-sus，SLE）是在儿童人群中常见的一种风湿性疾病，有15%~20%的SLE会在儿童期发病[1]。与成人SLE相比较，儿童SLE具有起病急、病情重、病程迁延、易合并重要脏器损害、预后较差的特点[2]。儿童盘状红斑、日光过敏、口腔溃疡、关节炎、浆膜炎、肾脏病变、神经病变、血液指标改变、特异性抗体表达阳性、抗核抗体表达等11项改变中4项或以上，即可诊断为SLE。排除标准:合并恶性肿瘤、自身免疫疾病、血液系统疾病及其他风湿性疾病的患儿;合SLE以应用激素联合免疫抑制剂的治疗策略为主，其目的是及时控制病情的进展、减少重要脏器的损害，以达到提高患儿生存率和生活质量的效果[3-4]。随着医学科技水平的不断提高，SLE患儿的预后得到了显著改善，狼疮性肾炎、狼疮脑病等严重并发症已不再是影响患儿生存率的主要因素，而感染已成为导致SLE患儿死亡的首要原因[5]。相关调查数据[6-7]显示，有30%~50%的SLE患者会发生或死于感染，儿童SLE患者的感染率更高，这与患儿的免疫功能异常、疾病活动性损害及激素、免疫抑制剂应用密切相关。肺部感染是SLE患者合并感染中最常见的类型，纵观近年来的国内外研究，针对SLE合并肺部感染进行的分析，但选取的研究对象是成人SLE患者[8]，还有一些研究只针对医院获得性肺炎进行了分析，而未纳入社区获得性肺炎患者[9]，还有一些针对儿童SLE的研究范围并未针对肺部感染[10]，针对儿童SLE合并肺部感染的研究比较缺乏。而针对SLE合并肺部感染的病原学特征和相关因素进行观察和分析，对于预防继发性感染、制订合理治疗措施具有十分重要的意义。本研究采用回顾性研究的方法针对儿童SLE合并肺部感染的病原菌和影响因素进行分析，旨在为感染的治疗和预防工作提供研究依据。1对象与方法1.1对象选取2016年1月-2018年12月华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院收治的SLE患儿117例作为研究对象。本研究获得医院伦理委员会批准。1.2纳入与排除标准纳入标准:纳入研究对象年龄<18岁，临床资料完整，符合中华医学会风湿病学分会制订的《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》中的SLE诊断标准[11]，诊断依据为:具有颊部红斑、并肺部发育畸形或除感染外其他肺部疾病的患儿;合并结核、病毒性肝炎的患儿;药物性狼疮患儿。1.3方法1.3.1肺部感染的诊断根据卫生部制订的《医院感染诊断标准》[12]、中华医学会儿科学分会呼吸学组制订的《儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）》[13]对所有纳入患儿的肺部感染情况进行诊断和分析，诊断依据在具有咳嗽、咳痰、发热及影像学检查肺部有炎症浸润病灶的基础上具备实验室指标提示细菌感染、抗感染治疗有效。1.3.2病原菌鉴定采集所有确诊肺部感染患儿的痰标本样本，样本采样、病原菌分离培养及菌种鉴定均依据《全国临床检验操作规程（第4版》[14]中的细菌和真菌检验流程操作，接种于培养皿后在37℃下连续培养48~72h后挑取菌落，采用VITEK2COMPACT全自动微生物鉴定系统（法国生物梅里埃公司）进行菌种鉴定，质控菌株:金黄色葡萄球菌ATCC25923、大肠埃希菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853（中国疾控中心微生物实验室）。每例患儿均采集痰样本3次进行病原菌检测，当其中2次或3次分离出同一种单一菌种时确认为致病菌。采用纸片扩散法（K-B法）进行药敏试验，根据2013年美国临床实验室标准化组织制订的标准[15]进行试验结果判定，采用头孢西丁和苯唑西林纸片扩散法对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillinresistantstaphylococcusaureus，MRSA）进行检测，采用双纸片协同试验和表型确证试验对产超广谱β-内酰胺酶（Extendedspectrumbeta-lactamases，ES-BLs）的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌进行检测（药敏纸片:美国BD公司）。1.4统计分析采用SPSS23.0软件进行数据分析，采用WHONET5.4软件进行药敏分析。正态计量数据用“Mean±SD”表示，两组独立，正态，方中华医院感染学杂志2020年第30卷第3期ChinJNosocomiolVol.30No.32020·564·差齐资料组间比较采用t检验;计数资料采用例数或百分比表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法;将性别、年龄、临床表现、系统性红斑狼疮疾病活动菌株，检出2株产ESBLs大肠埃希菌和3株产ES-BLs肺炎克雷伯菌，检出率分别为33.33%和60.00%。度（Systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI）评分、各系统器官受累情况、病程及入院时外周血白细胞计数、血小板计数、白蛋白水2.3儿童系统性红斑狼疮合并肺部感染的影响因素分析单因素分析结果显示，入院时SLEDAI评分、病程、发热、受累器官数量、心脏受累、狼疮性肾平、血红蛋白水平、D二聚体水平、尿蛋白情况、补体C3水平、补体C4水平、皮质激素及免疫抑制剂应用情况等资料纳入单因素分析，单因素分析有统计学炎、血红蛋白水平、白蛋白水平、D二聚体水平、24h尿蛋白水平、应用激素情况、应用免疫抑制剂情况对系统性红斑狼疮患儿肺部感染有一定影响意义的则纳入多因素Logistic回归模型;P<0.05为差异有统计学意义。（P<0.05），见表2;进一步多因素分析结果显示，受累器官数量、血红蛋白水平、应用大剂量激素是系统2结果2.1系统性红斑狼疮合并肺部感染患儿检出病原菌肺部感染患儿35例，感染率为29.91%，在31例患儿的痰样本中检出致病菌，检出率为88.57%。革兰阴性菌19株，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌为主;革兰阳性菌8株，以金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌为主;真菌4株占12.90%，以白假丝酵母为主，见表1。表1SLE合并肺部感染患儿检出病原菌情况Table1ThedetectedpathogenicbacteriaofthechildrenwithSLEcomplicatedwithpulmonaryinfections病原菌株数（n=31）构成比（%）革兰阴性菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍氏不动杆菌阴沟肠杆菌奇异变形杆菌其他革兰阳性菌金黄色葡萄球菌肺炎链球菌表皮葡萄球菌肠球菌属真菌白假丝酵母光滑假丝酵母1965321118421143161.2919.3516.139.686.453.233.233.2325.8112.906.453.233.2312.909.683.23性红斑狼疮患儿肺部感染的影响因素（P<0.001），见表3。表2SLE患儿肺部感染单因素分析Table2SinglefactorsanalysisontheincidenceofthecomplicatedpulmonaryinfectionsinchildrenwithSLE影响因素感染患儿（n=35）未感染患儿（n=82）统计量P值性别（例）男女年龄（岁）82723590.3390.56010.62±2.8111.06±3.210.7040.298SLEDAI评分12.26±2.216.15±1.5816.910<0.001病程（年）皮疹（例）发热（例）关节疼痛（例）肝脾肿大（例）5.61±1.893.36±1.456.996<0.0012635812594215250.0670.79525.942<0.0010.3240.5690.1640.686淋巴结肿大（例）0.0320.859受累器官数量（个）2.25±0.511.53±0.279.958<0.001心脏受累（例）…0.00120828血液系统受累（例）11230.1360.7121618狼疮性肾炎（例）129.05±14.41103.35±12.365.982<0.0016.7190.010白细胞计数（109/L）5.64±1.485.76±1.520.3940.619血小板计数（109/L）125.62±39.46122.23±41.130.4130.608血红蛋白（g/L）白蛋白（g/L）补体C3（g/L）补体C4（g/L）D二聚体（mg/L）24h尿蛋白（g）应用大剂量激素（例）38.81±7.7149.44±5.058.832<0.00112.25±1.168.16±1.0318.930<0.0010.61±0.250.65±0.290.7110.2891.18±0.560.39±0.2710.309<0.0010.13±0.120.11±0.130.7790.22529495.8910.015应用免疫抑制剂（例）26453.8730.0492.2主要病原菌对常用抗菌药物的耐药情况革兰阳性菌对青霉素G、红霉素、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶的耐药率较高，未检出对万古霉素耐药的菌株，检出1株MRSA，检出率为25.00%。革兰阴性菌对阿莫西林、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、氨苄西林、红霉素、庆大霉素的耐药率较高，对头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星较敏感，未检出对美罗培南和亚胺培南耐药的表3SLE患儿肺部感染多因素Logistic回归分析Table3MultivariatelogisticregressionanalysisonthepulmonaryinfectionsinthechildrenwithSLE变量βSEWald值OR值95%CIP值受累器官0.9920.29511.3082.6971.513~4.808<0.001血红蛋白0.6250.16813.8401.8681.344~2.597<0.001应用大剂量激素0.5890.16912.1471.8021.294~2.510<0.001·664·中华医院感染学杂志2020年第30卷第3期ChinJNosocomiolVol.30No.320203讨论本研究结果提示，革兰阴性菌是儿童SLE合并肺部感染的主要致病菌，这与近年来针对SLE合并感染的病原学研究结果较为一致，但也有一些分歧之处，比如，这些研究虽然报道了革兰阴性菌是检出率较高，但在菌种构成方面，有的研究[16]结果显示，肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌为主，而大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌的检出率低于上述三种病原菌;还有的研究[17]报道称，虽然大肠埃希菌是构成比最高的病原菌，但金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、鲍氏不动杆菌的检出率超过了铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌。此外，其他研究[18]还报道了SLE合并真菌感染具有较高的发病率，而且真菌感染是引发SLE感染死亡的最常见致病率，耶氏肺孢子菌、烟曲霉、镰刀菌、热带假丝酵母、隐球菌等均是危害性较强的病原菌。本研究认为，这一差异的出现可能与本研究选取的研究对象是肺部感染病例有关，大肠埃希菌是最常见的致病菌，而肺炎克雷伯菌是引起肺部感染的重要致病菌，故这两种致病菌的构成比较高。本研究结果提示了，检出病原菌的耐药性处于一般水平，而在其他有关SLE合并感染患者的研究[19]中，报道的MRSA和ESBLs菌株的检出率均超过50%，还有的研究[20]报道了SLE合并感染病原菌中泛耐药鲍氏不动杆菌的检出率高达36%。本研究认为，尽管本研究报道的病原菌耐药性低于相关研究，但致病菌耐药性增强的问题一直是困扰SLE合并肺部感染治疗的棘手问题，特别是针对儿童SLE的用药选择还有更多的应用禁忌，临床医生应给予高度重视，尽量选取敏感性抗菌药物进行治疗。本研究结果显示，受累器官数量、血红蛋白水平、应用大剂量激素是系统性红斑狼疮患儿肺部感染的影响因素。这一结果与近年来针对SLE合并医院感染的研究[21]结果基本一致，但在这些研究中还报道了年龄、性别、C-反应蛋白等水平也与SLE合并感染具有相关性。在本研究结果中，外周血白细胞计数水平、补体C3、C4水平等免疫应答相关指标与SLE患儿合并肺部感染的发生缺乏相关性，这与国内对于成人SLE合并肺部感染的研究[22]结果基本一致。但另外一些研究[23]中报道了浆膜炎、肾功能不全、抗菌药物的使用、血清补体C3水平降低、血沉异常等也是SLE合并感染的相关因素，而与疾病活动性缺乏相关性，并对患者死亡率的影响1457例对照的Meta分析研究结果[24]，本研究认为，产生上述研究结果差异的主要原因可能与儿童SLE与成人SLE的患者群体异常有关，特别是发病机制和免疫应答的差异。SLE的发病与免疫功能异常密切相关[25]。与成人SLE相比较，儿童SLE的消化系统损害、血液系统受损、肾脏受累、心脏受累血管炎、淋巴结和肝脾肿大的发生率更高，抗双链DNA抗体和抗核糖体P蛋白抗体的阳性率更高，疾病活动性更强[26]，总体来说，儿童SLE表现为中至重度多脏器损害，患者的预后较成人SLE差。感染既是儿童SLE的重要诱因，也是贯穿于SLE整个病程的主要并发症，更是导致SLE患儿病情加重、影响疗效及预后的重要因素，而儿童SLE合并感染发生后，其外周血CD3+T淋巴细胞百分比、CD4+T淋巴细胞百分比、自然杀伤细胞百分比及CD4+/CD8+T淋巴细胞比值等细胞免疫指标会出现明显的降低，而B细胞百分比、CD8+T淋巴细胞百分比显著升高，免疫功能异常更加严重[27]，这可能引起了儿童SLE合并肺部感染患儿的临床特点和免疫学异常特征与成人SLE患者存在一定差异，最终导致两个患者群体合并肺部感染相关因素出现了一定程度的差异。值得指出是，不同病原微生物感染的相关因素具有一定的差异，而本研究未对不同种类病原微生物感染的相关因素进行分层分析，这是本研究的不足之处，将在后续研究中予以补充。参考文献[1]PhutiA，SchneiderM，TiklyM，etal.Livingwithsystemiclupuserythematosusinthedevelopingworld[J].RheumatolInt，2018，38（9）:1601-1613.[2]邓江红，李彩凤.儿童系统性红斑狼疮治疗进展[J].中国实用儿科杂志，2016，31（1）:67-71.[3]PakchotanonR，GladmanDD，SuJ，etal.Moreconsistentan-timalarialintakeinfirst5yearsofdiseaseisassociatedwithbetterprognosisinpatientswithsystemiclupuserythemato-sus[J].JRheumatol，2018，45（1）:90-94.[4]WadaY，HasegawaH，SaekiT，etal.Long-termprognosisandfactorsassociatedwithdamageaccrualinJapanesepa-tientswithsystemiclupuserythematosus[J].ClinExpNephrol，2018，22（3）:597-602.[5]Gonzalez-EchavarriC，CapdevilaO，EspinosaG，etal.Infec-tionsinnewlydiagnosedSpanishpatientswithsystemiclupuserythematosus:datafromtheRELEScohort[J].Lupus，2018，27（14）:2253-2261.[6]TehCL，WanSA，LingGR.Severeinfectionsinsystemiclu-puserythematosus:diseasepatternandpredictorsofinfec-tion-relatedmortality[J].ClinRheumatol，2018，37（8）:2081-也不显著。根据国内的一篇针对1008例病例、2086.中华医院感染学杂志2020年第30卷第3期ChinJNosocomiolVol.30No.32020·764·[7]FeldmanCH，MartyFM，WinkelmayerWC，etal.Compara-分布及耐药性分析[J].安徽医药，2016，20（2）:275-278.tiveratesofseriousinfectionsamongpatientswithsystemic[18]郭向华，李健，张丽丽，等.系统性红斑狼疮伴真菌感染的病lupuserythematosusreceivingimmunosuppressivemedica-原学特点、耐药性及危险因素分析[J].检验医学与临床，tions[J].ArthritisRheumatol，2017，69（2）:387-397.2017，14（23）:3509-3511，3514.[8]Rua-FigueroaI，Lopez-LongoJ，Galindo-IzquierdoM，etal.[19]KishidaD，SatoM，KobayashiC，etal.IntractablecutaneousIncidence，associatedfactorsandclinicalimpactofseverein-nontuberculousmycobacteriosis（Mycobacteriumabscessus）fectionsinalarge，multicentriccohortofpatientswithsys-duringtreatmentforsystemiclupuserythematosus[J].Interntemiclupuserythematosus[J].SeminArthritisRheum，Med，2017，56（10）:1253-1257.2017，47（1）:38-45.[20]JungJY，SuhCH.Infectioninsystemiclupuserythematosus，[9]RiganteD，EspositoS.Infectionsandsystemiclupuserythe-similarities，anddifferenceswithlupusflare[J].KoreanJIn-matosus:bindingorsparringpartners[J].IntJMolSci，ternMed，2017，32（3）:429-438.2015，16（8）:17331-17343.[21]施善芬，黎良达，单爱琴，等.系统性红斑狼疮患者医院感染[10]BeukelmanT，CurtisJR，SaagKG.Seriousinfectionsin危险因素分析及干预对策[J].中华医院感染学杂志，2017，27childhood-onsetsystemiclupuserythematosus:usingadmin-（3）:583-585.istrativeclaimsdatatoinvestigatediseaseoutcomes[J].Ar-[22]钮凌颖，周康兴，王红.系统性红斑狼疮患者合并感染临床特thritisCareRes（Hoboken），2017，69（11）:1617-1619.点及影响因素的分析[J].中国临床研究，2016，29（8）:1090-[11]中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断及治疗指南1092.[J].中华风湿病学杂志，2010，15（5）:342-346.[23]LourdudossC，AjeganovaS，FrostegardJ.Associationbet-[12]中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准（试行）[J].中华weendietaryandmetabolicfactorsandIgMantibodiesto医学杂志，2001，81（5）:314-320.phosphorylcholineandmalondialdehydeinpatientswithsys-[13]中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员temiclupuserythematosusandpopulation-basedmatched会.儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）（上）[J].中华controls[J].ClinExpRheumatol，2018，36（3）:428-433.儿科杂志，2013，51（10）:745-752.[24]孙欣，徐莉莉，邓艳红，等.系统性红斑狼疮并发感染危险因[14]尚红，王毓三，申子瑜.全国临床检验操作规程（第4版）[M].素的meta分析[J].中华护理杂志，2015，50（7）:828-835.北京:人民卫生出版社，2015，3:629-790.[25]SzmyrkaM，Pokryszko-DraganA，StotwinskiK，etal.Cogni-[15]AgrawalGN，ShevadeSU.ComparisonofClinicalandLabo-tiveimpairment，event-relatedpotentialsandimmunologicalratoryStandardsInstitute2008and2010guidelinesininter-statusinpatientswithsystemiclupuserythematosus[J].AdvpretingsusceptibilityofEnterobacteriaceaeisolates[J].IndianClinExpMed，2019，28（2）:185-192.JPatholMicrobiol，2014，57（3）:518-519.[26]苏荣，唐秀英，席向红，等.男性儿童与成人系统性红斑狼疮[16]陈纯洲，舒新华，赵甲，等.系统性红斑狼疮患者医院感染病的临床分析[J].中国全科医学，2016，19（9）:1095-1098.原菌分布与耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2015，25[27]RastinM，MahmoudiM，SahebariM，etal.Clinical&immu-（7）:1509-1511.nologicalcharacteristicsinsystemiclupuserythematosuspa-[17]汪凯，汪国生，李向培，等.系统性红斑狼疮伴感染的病原菌tients[J].IndianJMedRes，2017，146（2）:224-229.
