补肾活血汤联合卡托普利治疗老龄自发性高血压大鼠的机制研究
【摘要】 目的:探讨补肾活血汤联合卡托普利对老龄自发性高血压大鼠（SHR）的降压疗效并分析其作用机制。方法:选取60只SHR按照随机数字表法分为卡托普利组、补肾活血汤组、联合组、模型组，每组15只，另选取15只Wistar-Kyoto大鼠为空白组。联合组给予补肾活血汤联合卡托普利悬浊液灌胃干预，补肾活血汤组给予补肾活血汤灌胃干预，卡托普利组给予卡托普利悬浊液灌胃干预，模型组和空白组给予蒸馏水灌胃干预，连续干预8周。检测干预前、干预4周后、8周后各组大鼠尾动脉收缩压，对比各组大鼠干预8周后血清炎症因子C反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平以及血清内皮素（ET）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、一氧化氮（NO）浓度。结果:干预前后，SHR各组大鼠尾动脉收缩压高于空白组（P<0.05），干预4周后、8周后，联合组、补肾活血汤组、卡托普利组尾动脉收缩压均低于模型组，且联合组尾动脉收缩压低于卡托普利组、补肾活血汤组（P<0.05）;干预后补肾活血汤组与卡托普利组尾动脉收缩压比较差异无统计学意义（P>0.05）。干预8周后，模型组、卡托普利组、补肾活血汤组CRP、TNF-α水平与空白组比较显著升高（P<0.05），联合组CRP、TNF-α水平与空白组比较差异无统计学意义（P>0.05），卡托普利组、补肾活血汤组、联合组CRP、TNF-α水平呈逐渐降低趋势，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。干预8周后，模型组、卡托普利组、补肾活血汤组ET、AngⅡ浓度与空白组比较显著升高（P<0.05），联合组ET、AngⅡ浓度与空白组比较差异无统计学意义（P>0.05），联合组、补肾活血汤组、卡托普利组ET、AngⅡ浓度低于模型组，且联合组低于卡托普利组、补肾活血汤组（P<0.05）;模型组、卡托普利组NO浓度低于空白组、补肾活血汤组、联合组（P<0.05），空白组、补肾活血汤组、联合组NO浓度比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论:补肾活血汤联合卡托普利对SHR有明显的降压作用，其机制可能与降低血清炎症因子、ET、AngⅡ含量和升高NO含量有关。关键词:补肾活血汤;卡托普利;老龄;自发性高血压;大鼠;炎症因子;血管内皮功能中图分类号:R-33;R544.1文献标识码:A文章编号:1673-6273（2020）23-4418-04MechanismofBushenHuoxueDecoctionCombinedwithCaptoprilintheTreatmentofSenileSpontaneouslyHypertensiveRats*PENGJin-xiang1,JIANGWei-dong1,LUXiao-chen2,GAOXiang1,ZHENGXiao-dan1,CHENAi-lan3,ZHANGFeng-li1,SHENGWei1(1DepartmentofCardiology,NantongAffiliatedHospitalofNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nantong,Jiangsu,226001,China;2DepartmentofCardiology,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong,Jiangsu,226001,China;3DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou,Guangdong,510120,China)ABSTRACTObjective:ToinvestigatetheantihypertensiveeffectofBushenHuoxueDecoctionCombinedwithcaptoprilonsenilespontaneouslyhypertensiverats(SHR)andtoanalyzeitsmechanism.Methods:60SHRwererandomlydividedintocaptoprilgroup,BushenHuoxueDecoctiongroup,combinedgroupandmodelgroup,with15ratsineachgroup,15Wistar-Kyotoratswereselectedasblankgroup.ThecombinedgroupwastreatedwithBushenHuoxueDecoctionCombinedwithcaptoprilsuspension,BushenHuoxueDecoctiongroupgivenBushenHuoxueDecoctiongavageintervention,thecaptoprilgroupwasgivencaptoprilsuspensionforgastricintervention,Modelgroupandblankgroupweretreatedwithdistilledwaterforintragastricintervention,continuousinterventionfor8weeks.Thesystolicbloodpressureofthetailarteriesoftheratswasmeasuredbefore,4weeksand8weeksafterintervention.ThelevelsofseruminflammatoryfactorsCreactiveprotein(CRP)andtumornecrosisfactor-α(TNF-α),serumendothelin(ET),angiotensinII(AngII)andnitrogenoxide(NO)werecomparedfor8weeksafterintervention.Results:Beforeandaftertheintervention,thesystolicbloodpressureoftailarteryineachSHRgroupwashigherthanthatinblankgroup(P<0.05).After4weeksand8weeksofintervention,thesystolicbloodpressureoftailarteryincombinedgroup,BushenHuoxueDecoctiongroupandcaptoprilgroupwaslowerthanthatinmodelgroup,andthesystolicbloodpressureoftailarteryincombinedgroupwaslowerthanthatincaptoprilgroupandBushenHuoxueDecoctiongroup(P<0.05);aftertheintervention,thesystolicbloodpressureoftailarteryinwasnosignificantdifferencebetween*基金项目:国家中医药管理局科研专项（JDZX20160489）;江苏省卫生计生委科研项目（H20160342）作者简介:彭金祥（1984-），男，硕士，主治中医师，研究方向:中西医结合心血管疾病，E-mail:ntzyypjx@163.com（收稿日期:2020-05-28接受日期:2020-06-21）现代生物医学进展biomed.cnjournals.comProgressinModernBiomedicineVol.20NO.23DEC.20204419··BushenHuoxueDecoctiongroupandcaptoprilgroup(P>0.05).After8weeksofintervention,thelevelsofCRPandTNF-αinthemodelgroup,captoprilgroupandBushenHuoxueDecoctiongroupweresignificantlyhigherthanthoseintheblankgroup(P<0.05),therewasnosignificantdifferenceinthelevelsofCRPandTNF-αbetweenthecombinedgroupandtheblankgroup(P>0.05),andthelevelsofCRPandTNF-αinthecaptoprilgroup,BushenHuoxueDecoctiongroup,combinedgroupdecreasedgradually,andtherewassignificantdifferencebetweenthegroups(P<0.05).After8weeksofintervention,theconcentrationsofETandAngⅡinthemodelgroup,captoprilgroupandBushenHuoxueDecoctiongroupweresignificantlyhigherthanthoseintheblankgroup(P<0.05),therewasnosignificantdifferenceintheconcentrationsofETandAngⅡbetweenthecombinedgroupandtheblankgroup(P>0.05).TheconcentrationsofETandAngⅡinthecombinedgroup,BushenHuoxueDecoctiongroupandcaptoprilgroupwerelowerthanthoseinthemodelgroup,andthecombinedgroupwaslowerthanthoseinthecaptoprilgroupandBushenHuoxueDecoctiongroup(P<0.05).TheconcentrationsofNOinmodelgroupandcaptoprilgroupwaslowerthanthatinblankgroup,BushenHuoxueDecoctiongroupandcombinationgroup(P<0.05),andtherewasnosignificantdifferenceinNOconcentrationamongblankgroup,BushenHuoxueDecoctiongroupandcombinationgroup(P>0.05).Conclusion:BushenHuoxueDecoctionCombinedwithcaptoprilhasobviousantihypertensiveeffectonSHR,anditsmechanismmayberelatedtothedecreaseofseruminflammatoryfactors,ET,AngIIcontentandincreasingNOcontent.Keywords:BushenHuoxueDecoction;Captopril;Senile;Spontaneoushypertension;Rats;Inflammatoryfactors;VascularendothelialfunctionChineseLibraryClassification(CLC):R-33;R544.1Documentcode:AArticleID:1673-6273(2020)23-4418-04前言平均（236.22±25.33）g;空白组大鼠体重206-250g，平均（232.99±24.31）g。各组大鼠体重比较差异无统计学意义（P>0.05），自发性高血压是临床上一种较为常见的多发性遗传疾病，24℃-26℃条件下恒温喂养，定时通风，换垫料，光照时间12h，严重危害着人类的健康，随着人口老龄化的加剧，该病的患病自由饮用自来水，基础饲料适应性喂养7d。率逐年增加，老年自发性高血压作为高血压中一种特殊类型，1.2实验药物及干预方法是引起老年人冠心病、心功能不全、肾衰等疾病的重要因素之补肾活血汤配制:桑寄生20g;女贞子15g;淫羊藿15g;一[1-3]。近年来，中药由于毒副作用小、多靶点等优势已成为研究牛膝15g;丹参10g;黄芪10g;钩藤（后入）15g;益母草15g，热点，补肾活血汤是由桑寄生、女贞子、淫羊藿、牛膝、丹参、黄严格按照2015版《中国药典》的相关规定制备成0.63g/mL浓芪、钩藤、益母草组成，具有多靶点降压的药理作用[4，5]。相关研度补肾活血汤液。卡托普利混悬液的配制:卡托普利片（开博究显示[6，7]，炎症因子如C反应蛋白（Creactionprotion，CRP）、通），中美上海施贵宝制药有限公司生产（国药准字肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）参与了高血H31022986），每片12.5mg，研磨成粉，用蒸馏水溶解成3.5mg/mL压的病理生理过程，高血压患者血清中CRP、TNF-α水平将显混悬液。所有实验大鼠均自由进食饮水，每天上午十点灌胃干著高于正常人，且患者血压越高，血清中CRP、TNF-α浓度也越预一次，由同一名研究人员操作，连续干预8周。具体方案如高。另外，血管内皮功能障碍是自发性高血压的始动因素，同时下，联合组:给予补肾活血汤10mL/kg进行灌胃，联合给予卡也是导致靶器官受损的重要因素[8]。血管内皮细胞主要是通过托普利悬浊液10mL/kg;补肾活血汤组:给予补肾活血汤释放血管活性肽物质调节血压、调节血管张力，其中内皮素10mL/kg进行灌胃;卡托普利组:给予卡托普利混悬液10mL/kg（endothelin，ET）、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）和一氧进行灌胃;模型组:给予蒸馏水10mL/kg进行灌胃;空白组:给化氮（nitricoxide，NO）均参与动脉粥样硬化的发生与发予蒸馏水10mL/kg进行灌胃。展[9，10]。当血管内皮受损时，活性肽物质分泌失衡，从而引发心1.3观察指标血管疾病的发生。本次研究以老龄自发性高血压大鼠（sponta-采用RBP-1型大鼠尾压心率测定仪）测定干预前、干预4neouslyhypertensiverats，SHR）作为研究对象，探讨补肾活血汤周后、8周后尾动脉收缩压，具体方法为:先将大鼠放入保温联合卡托普利的降压作用，并通过比较大鼠炎症因子及血管内套，温度为38.5℃左右，大约10min，大鼠尾动脉充分扩张后暴皮功能的变化，来分析补肾活血汤的降压机制，为补肾活血汤露大鼠尾巴，放入加压尾套，感应并测定尾动脉收缩压，连续测的临床应用提供理论基础。现将结果整理如下。量三次，三次尾动脉收缩压的平均值即为尾动脉血压值。所有1材料与方法1.1实验动物与分组大鼠末次干预后禁食不禁水10h，尾动脉采血10mL，于30min内超速离心取上清液，离心条件为:10min，3500r/min，采用酶联免疫吸附试验法检测血清CRP和TNF-α水平，试剂盒购于选取18月龄雄性SHR60只，按照随机数字表法分为卡托德国Herrenberg公司，检测仪器为上海巴玖实业有限公司生产普利组、补肾活血汤组、联合组、模型组，每组15只，另选取同的DG5033A全自动酶免分析仪。采用放射免疫分析技术检测月龄雄性Wistar-Kyoto大鼠15只作为空白组，其中卡托普利血清ET、AngII及NO浓度，试剂盒购于德国Herrenberg公组大鼠体重203-249g，平均（230.76±26.16）g;补肾活血汤组大司，检测仪器为上海核所日环光电仪器有限公司生产的鼠体重205-251g，平均（231.58±25.84）g;联合组大鼠体重SN-6100型全自动放射免疫γ计数仪，上述操作严格按照试剂201-246g，平均（235.61±25.32）g;模型组大鼠体重207-253g，盒说明进行。4420··现代生物医学进展biomed.cnjournals.comProgressinModernBiomedicineVol.20NO.23DEC.20201.4统计学方法2.1各组大鼠干预前后尾动脉血压变化比较采用SPSS25.0进行数据分析，计量资料以（x±s）的形式表干预前后，SHR各组大鼠尾动脉收缩压高于空白组（P<0.示，采用t检验分析，计数资料以例数及百分率表示，比较采用05），干预4周后、8周后，联合组、补肾活血汤组、卡托普利组卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。尾动脉收缩压均低于模型组，且联合组尾动脉收缩压低于卡托2结果普利组、补肾活血汤组（P<0.05），干预后补肾活血汤组与卡托普利组尾动脉收缩压比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。Table1Comparisonofthechangesofsystolicbloodpressureoftailarteryineachgroupbeforeandafterintervention（x±s）表1各组大鼠干预前后尾动脉收缩压变化比较（x±s）GroupsCombinedgroupBushenHuoxueDecoctiongroupCaptoprilgroupModelgroupBlankgroupn1515151515Beforeintervention(mmHg)4weeksafterintervention8weeksafterintervention(mmHg)(mmHg)175.45±10.22a136.02±10.75abcd134.40±10.71abcd175.52±9.98a174.27±10.12a174.16±10.28a115.07±10.01159.98±10.50ab156.85±10.44ab158.73±10.46ab154.84±10.35ab175.62±11.06a174.03±11.16a116.14±9.82115.90±9.86Note:comparedwithblankgroup,aP<0.05;comparedwithmodelgroup,bP<0.05;comparedwithcaptoprilgroup,cP<0.05;comparedwithBushenHuoxueDecoctiongroup,dP<0.05.2.2各组大鼠干预8周后血清炎症因子比较TNF-α水平与空白组比较差异无统计学意义（P>0.05），卡托普干预8周后，模型组、卡托普利组、补肾活血汤组CRP、利组、补肾活血汤组、联合组CRP、TNF-α水平呈逐渐降低趋TNF-α水平与空白组比较显著升高（P<0.05），联合组CRP、势，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。Table2Comparisonofseruminflammatoryfactorsofratsineachgroupafter8weeksofintervention（x±s）表2各组大鼠干预8周后血清炎症因子比较（x±s）GroupsCombinedgroupBushenHuoxueDecoctiongroupCaptoprilgroupModelgroupBlankgroupn1515151515CRP(mg/L)21.15±1.17bcd25.54±1.09abc33.09±1.27ab36.18±1.45a20.12±1.21TNF-α(mg/mL)33.09±2.74bcd36.32±2.87abc41.51±2.96ab54.84±3.52a32.39±3.18Note:comparedwithblankgroup,aP<0.05;comparedwithmodelgroup,bP<0.05;comparedwithcaptoprilgroup,cP<0.05;comparedwithBushenHuoxueDecoctiongroup,dP<0.05.2.3各组大鼠干预8周后血管内皮功能比较卡托普利组、补肾活血汤组（P<0.05），模型组、卡托普利组NO干预8周后，模型组、卡托普利组、补肾活血汤组ET、Ang浓度低于空白组、补肾活血汤组、联合组（P<0.05），空白组、补Ⅱ浓度与空白组比较显著升高（P<0.05），联合组ET、AngⅡ浓肾活血汤组、联合组NO浓度比较差异无统计学意义（P>0.度与空白组比较差异无统计学意义（P>0.05），联合组、补肾活05）。见表3。血汤组、卡托普利组ET、AngⅡ浓度低于模型组，且联合组低于Table3Comparisonofvascularendothelialfunctionofratsineachgroupafter8weeksofintervention（x±s）表3各组大鼠干预8周后血管内皮功能比较（x±s）GroupsCombinedgroupBushenHuoxueDecoctiongroupCaptoprilgroupModelgroupBlankgroupn1515151515ET(pg/mL)AngⅡ(pg/mL)NO(μmol/mL)92.65±25.65bcd125.48±16.07bcd165.62±20.06bc135.24±27.58ab130.58±17.65abc164.32±20.11bc140.16±31.34ab140.23±19.46ab185.14±35.32a87.93±23.30169.98±21.11a110.93±22.14132.49±19.09a130.51±20.08a165.53±20.12Note:comparedwithblankgroup,aP<0.05;comparedwithmodelgroup,bP<0.05;comparedwithcaptoprilgroup,cP<0.05;comparedwithBushenHuoxueDecoctiongroup,dP<0.05.现代生物医学进展biomed.cnjournals.comProgressinModernBiomedicineVol.20NO.23DEC.20204421··3讨论高血清NO浓度，通过调节血管的舒缩，来降低血压。综上所述，补肾活血汤与卡托普利联合应用可以显著降低自发性高血压是老年人常见的一种心血管疾病，据统计，老龄SHR血压，其作用机制可能通过降低炎症因子CRP、我国60岁及以上老年人高血压的患病率高达49%，随着近年TNF-α水平，改善血管内皮功能，降低血清ET、AngⅡ浓度，升来人口老龄化的加剧，预计到2050年，高血压的患病率还将继高血清NO浓度来实现的。续增加[11，12]，另外，高血压还会引发脑卒中、冠心病、心衰等一系参考文献（References）列的心脑血管疾病，严重危害老年人身体健康，影响老年人生[1]epovaK,AziriovaS,KovacovaD,etal.LisinoprilReverses活质量[13]。因此尽早诊断、及时治疗对自发性高血压病情控制BehaviouralAlterationsinSpontaneouslyHypertensiveRats[J].Gen显得尤为重要。近年来，中药在治疗老年自发性高血压方面取PhysiolBiophys,2019,38(3):265-270得突破性进展，其优势在于疗效稳定、在改善患者病情的同时能保护靶器官，减少并发症[14，15]。中医学认为肾虚血瘀是老年自发性高血压发生发展的重要病理机制[16，17]，补肾活血、化瘀通络是治疗该病的关键，补肾活血汤是由桑寄生、女贞子、淫羊藿、牛膝、丹参、黄芪、钩藤、益母草八味中药组成，桑寄生有补肝肾、强筋骨之功效，女贞子有补肾养阴、乌须明目之功效，淫羊藿有补肾壮阳之功效，牛膝有祛瘀血、通血脉之功效，丹参有活血凉血之功效，黄芪有补气健脾之功效，钩藤有清热平肝、熄风止痉之功效，益母草有活血调经、利水消肿之功效，诸药合用发挥补肾活血的作用[18-20]。[2]CaiXN,WangCY,CaiY,etal.Effectsofrenaldenervationonblood-pressureresponsetohemorrhagicshockinspontaneouslyhypertensiverats[J].ChinJTraumatol,2018,21(5):293-300[3]NaielS,CarlisleRE,LuC,etal.Endoplasmicreticulumstressinhibitionbluntsthedevelopmentofessentialhypertensioninthespontaneouslyhypertensiverat[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2019,316(5):H1214-H1223[4]解晓青,李洁,杨露露.补肾活血汤对老年高血压病左室肥厚和内皮功能的影响[J].世界中西医结合杂志,2019,14(3):423-425[5]李洁,解晓青.补肾活血汤治疗老年高血压病左室重构的临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2018,16(19):2867-2869本研究结果显示，干预前，SHR各组大鼠尾动脉收缩压高[6]吴巧娟,马亚楠,吴嘉鸣,等.血清炎性因子水平对高血压合并糖耐量于空白组，表明研究模型制备成功。卡托普利为人工合成的非减低的临床影响[J].解放军医药杂志,2020,32(3):83-85,104肽类血管紧张素转化酶抑制剂，用于治疗各种类型的高血压，[7]何清华,董敏,潘琦,等.炎性因子在预测2型糖尿病患者合并高血压是临床医生治疗高血压的首选药物，此外它还可以改善心肌损中的价值[J].中国糖尿病杂志,2019,27(12):891-895伤[21，22]，本研究结果显示干预8周后，补肾活血汤与卡托普利联[8]卞龙艳,武玲,朱慧.拉西地平对自发性高血压大鼠模型血管内皮的合应用降压作用明显，且显著优于单独使用卡托普利和单独使用补肾活血汤。越来越多的研究显示炎症因子参与高血压的发生发展，炎症因子与高血压互相影响，互为因果，形成恶性循环，一方面，炎症因子可以通过刺激血管，使得舒血管物质与缩血管物质的分泌平衡被打破，从而引起血压升高[23，24];另一方面，高血压会导致血管内皮受损，血压血流冲击动脉壁引发损伤[25，26]，并引发主动脉管壁增厚以及动脉粥样硬化，从而刺激血保护作用及机制分析[J].重庆医学,2019,48(6):933-936[9]李大鹏,孙党辉,张春茹,等.通心络胶囊对自发性高血压大鼠血管内皮功能和炎症机制影响研究[J].实用医院临床杂志,2017,14(4):241-243[10]陈其敬,罗江宾,张云波,等.原发性高血压患者血清FKN水平与血管内皮功能的关系[J].中国医药导报,2018,15(23):45-48[11]王增武,杨瑛,王文,等.我国高血压流行新特征-中国高血压调查的亮点和启示[J].中国循环杂志,2018,33(10):937-939管内皮分泌炎症因子，致使患者血清炎症因子升高，其中CRP、TNF-α是炎症反应的敏感指标[27，28]。本研究结果显示补肾活血[12]张丹薇,杨静玮,崔建兰,等.中国西南五省高血压患病、知晓、治疗和控制地区比较[J].中国公共卫生,2019,35(10):1293-1297汤与卡托普利联合应用可以显著改善高血压大鼠的炎症反应，[13]GaiZ,WangZ,ZhangL,etal.Paeonolprotectsagainsthypertension且作用明显优于单独使用卡托普利和单独使用补肾活血汤。inspontaneouslyhypertensiveratsbyrestoringvascularendothelium近年来有研究显示[29，30]，血管内皮功能异常也参与高血压[J].BiosciBiotechnolBiochem,2019,83(11):1992-1999的发生发展，内皮功能异常导致内皮依赖性舒张血管减弱，并[14]王菲,蔡峥.柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗老年原发性高血压疗效及通过分泌NO、ET、AngⅡ来调节血管张力，控制血压。NO是一种舒血管物质，它通过激活鸟苷酸环化酶来升高细胞内环磷鸟苷水平，减少Ca2+浓度，舒张血管，但是当高血压出现时，NO的分泌会减少。另外NO还具有抑制肾素合成、抑制血小板聚集等作用，保障血液流通及降压。ET则是体内血管收缩因子，抑制ET的分泌可以起到保护血管的作用。ET与NO作用相反，两者在机体内保持平衡，维持正常血压及血液循环。AngⅡ是肾素-血管紧张素系统中的最重要的物质，当其浓度升高时，与血管紧张素受体结合，引起血管收缩血压升高。本研究结果表明，干预8周后，联合组ET、AngⅡ、NO浓度与空白组无对患者内皮损伤标志物水平和血压水平影响[J].陕西中医,2019,40(9):1261-1264[15]桓滢,高俊,吴志华,等.息风降压汤联合尼莫地平治疗老年性高血压的临床疗效[J].中西医结合心脑血管病杂志,2020,18(4):700-702[16]陈春玲,蔡涛,李玉华,等.基于Logistic回归分析600例广西壮族、汉族原发性高血压患者中医体质分布规律[J].河北中医,2019,41(5):679-683[17]卜秀焕,刘更,张学新,等.补肾活血法对肾虚血瘀型老年性眩晕患者血流变学影响研究[J].辽宁中医药大学学报,2019,21(5):175-178[18]LiuSY,MengXF,LiuSW,etal.EffectofBushenHuoxuedecoctiononinhibitingosteogenicdifferentiationofvascularsmoothcellsby明显差异，且联合组ET、AngⅡ浓度低于补肾活血汤组、卡托普regulatingOPG/RANK/RANKLsysteminvascularcalcification[J].利组、模型组，NO浓度高于卡托普利组、模型组，提示补肾活血AnnTranslMed,2019,7(6):125汤与卡托普利联合应用可以显著降低血清ET、AngⅡ浓度，升（下转第4496页）4496··现代生物医学进展biomed.cnjournals.comProgressinModernBiomedicineVol.20NO.23DEC.2020VEGFTOTALratioingestationaldiabetesmellitus[J].Gynecolcelldifferentiationandfataccumulation[J].SciRep,2018,8(1):Endocrinol,2019,35(9):811-81416166[12]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[22]AgrawalM,YeoCR,ShabbirA,etal.Fatstorage-inducing[J].中国实用内科杂志,2018,38(4):292-344transmembraneprotein2(FIT2)islessabundantintype2diabetes,[13]王炜,叶山东,钱立庭,等.新诊断2型糖尿病患者血清维生素Dandregulatestriglycerideaccumulationandinsulinsensitivityin与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的相关性研究[J].中国糖尿病杂adipocytes[J].FASEBJ,2019,33(1):430-440志,2018,26(10):16-20[23]ChenH,LiuC,ChengC,etal.EffectsofApelinPeptidesonDiabetic[14]张桥,黄雪梅,李洁,等.2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平与颈Complications[J].CurrProteinPeptSci,2018,19(2):179-189动脉内-中膜厚度的相关性[J].现代生物医学进展,2017,17(23):[24]GourdyP,CazalsL,ThalamasC,etal.Apelinadministrationimproves4533-4536insulinsensitivityinoverweightmenduringhyperinsulinaemic-[15]SacerdoteA,DaveP,LokshinV,etal.Type2DiabetesMellitus,euglycaemicclamp[J].DiabetesObesMetab,2018,20(1):157-164InsulinResistance,andVitaminD[J].CurrDiabRep,2019,19(10):[25]ChenW,BallandE,CowleyMA.HypothalamicInsulinResistancein101Obesity:EffectsonGlucoseHomeostasis[J].Neuroendocrinology,[16]MoustafaHAM,ElWakeelLM,HalawaMR,etal.EffectofNigella2017,104(4):364-381Sativaoilversusmetforminonglycemiccontrolandbiochemical[26]MajerczykM,Olszanecka-GlinianowiczM,Puzianowska-Kunickaparametersofnewlydiagnosedtype2diabetesmellituspatients[J].M,etal.Retinol-bindingprotein4(RBP4)asthecausativefactorandEndocrine,2019,65(2):286-294markerofvascularinjuryrelatedtoinsulinresistance[J].PostepyHig[17]LarssonSC,ScottRA,TraylorM,etal.Type2diabetes,glucose,MedDosw,2016,70(0):1267-1275insulin,BMI,andischemicstrokesubtypes:Mendelianrandomization[27]DuC,KongF.AProspectiveStudyofMaternalPlasmastudy[J].Neurology,2017,89(5):454-460ConcentrationsofRetinol-BindingProtein4andRiskofGestational[18]RuijgrokC,DekkerJM,BeulensJW,etal.SizeandshapeoftheDiabetesMellitus[J].AnnNutrMetab,2019,74(1):1-8associationsofglucose,HbA1c,insulinandHOMA-IRwithincident[28]PerducaM,NicolisS,MannucciB,etal.Humanplasmaretinol-type2diabetes:theHoornStudy[J].Diabetologia,2018,61(1):93-100bindingprotein(RBP4)isalsoafattyacid-bindingprotein[J].[19]WeberKS,SimonMC,StrassburgerK,etal.HabitualFructoseBiochimBiophysActaMolCellBiolLipids,2018,1863(4):458-466IntakeRelatestoInsulinSensitivityandFattyLiverIndexinRecent-[29]LaiJ,ChenF,ChenJ,etal.Overexpressionofdec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