前列腺癌患者雄激素剥夺治疗后的代谢营养问题
【摘要】 前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，雄激素剥夺治疗是前列腺癌一线治疗方案。长时间雄激素剥夺治疗前列腺癌患者持续处于雄激素低下状态会出现一系列代谢和营养问题，比如肥胖、糖尿病、脂肪代谢异常、代谢综合征、心血管疾病风险增加等，严重影响患者生活质量、肿瘤序列治疗的进行和预后。但相关针对性研究较少，本文对长时间雄激素剥夺治疗前列腺癌患者的代谢和营养问题，就肥胖、糖尿病、血脂异常以及代谢综合征几个方面，进行深人讨论并对相关研究进行展望。关键词:前列腺癌;雄激素剥夺治疗;代谢;营养Reviewonmetabolismandnutritionafterandrogendeprivationtherapyinprostatecancerpatients1CaiJianliang，2DongGuang，3ShiHanping＇DepartmentofUrologySurgery，BeijingShijitanHospital，CapitalMedicalUniversity/theNinthClinicalMedicalCollegeofPekingUniversity，Beijing100038^China;2HarbinNo.2RetiredCadreRestCenterofHeilongjiangMilitaryRegion，Harbin150001，Heilongjiang;3DepartmentofGastrointestinalSurgery，BeijingShijitanHospital，CapitalMedicalUniversity/theNinthClinicalMedicalCollegeofPekingUniversity，Beijing100038，ChinaAbstract:Prostatecancerisamongoneofthemostcommonmalignanttumorsinmen，andandrogendeprivationtherapyisthefirst-linetreatmentforprostatecancer.Prolongedandrogendeprivationtherapyforpatientswithprostatecancerwhocontinuestobeinastateoflowandrogenwillhaveaseriesofmetabolicandnutritionalroblemsp，includingincreasedriskofobesity，diabetes，abnormalfatmetabolism，metabolicsyndrome，andcardiovasculardisease，etc.Theadversehealtheffecthasanegativeinfluenceonpatient`squalityoflife，theimplementationofcancersequentialtreatments，andtheprognosis.However，therearefewrelevantresearchesinthisfield.Thisarticlefocusesonthemetabolismandnutritionalissuesofprolongedandroendeprivationtherapyforprostatecancergpatients，discussesin-depthontheobesity，diabetes，dyslipidernia，andmetabolicsyndrome，andprospectsforfutureresearch.Keywords:Prostatecancer;Androgendeprivationtherapy;Metabolism;Nutrition_|]，3PCarostatecancer前列腺癌（p）是全球范围内男性发病率和死亡率排名均居第二位的恶性肿瘤，在欧美国家极为高发[。在亚洲，曾经一度认为其发病率不高，但近年来随着经济发展加快、饮食结构变化、人均寿命延长和对前列腺癌筛查的日趋重视，前列腺癌的发病率迅速攀升。在我国，现阶段前列腺癌的发病率已超过膀胱癌，成为男性泌尿生殖系统排名第一的恶性肿瘤[。4]大部分前列腺癌为雄激素依赖性，雄激素剥夺治androgendeprivationtherapy，疗（的一线治疗方案，效果良好，对于不能进行根治性治疗的ADT）是PCaADT基本上贯穿患者全部治疗过程[PCa患者，而随着各种临床治疗手段的进展，绝大部分PCa患者。因此，多数PCa患者将会经历长能长时间存活[7＇8]。长时间ADT除了会导致患者性欲低下，期的ADT一过性潮红、燥热，生活质量下降外，男性乳房发育，`6]。5基金项目:国家重点研发计划项目（2017YFC13092〇0）通信作者:石汉平，电子邮箱:@ccmu.edu.cnshihp也会严重影响患者的全身代谢（肥胖、糖尿病、脂肪代谢异常、代谢综合征、心血管等疾病风险增加）和骨代谢（骨质疏松）;此外，长期ADT的PCa患者贫血、疲乏情况也很常见[。这些均与患者的营养情况密切相关。而长时间处于雄激素低下状态的PCa患者，其营养代谢问题，国内外研究并不多见。1<）9]`在临床工作中，我们发现长时间ADT的PCa患者，超过60%会出现一种以上的代谢和营养问题，其中以腹型肥胖、糖尿病和脂肪代谢异常最为常见。本文拟对PCa患者长期ADT期间存在的代谢和相关营养问题进行梳理，并对其对策及相关研究进行探讨和展望。1肥胖雄激素促进男性瘦体组织的增长，减少脂肪沉1]1积，从而维持男性正常体型[。长时间ADT使PCa患者雄激素水平长期、持续低下，将不可避免地导致患者体内脂肪堆积、体重增加，而肌肉占比下降。长期ADT患者肥胖有如下特点:①不仅皮下脂肪堆积，内脏脂肪也堆积，呈向心性肥胖（centralobesity，腹型肿瘤代谢与营养电子杂志2020年6月9日第7卷第2期EieclrenJMelal）NulrCancer，Jun.，92020，V〇l，.7，No.2?237?肥胖）1211;②在体重增加的同时，肌肉成分减少，呈肌;③对于年龄相（65岁以下）、开始ADT时体质指数（bod肉减少性肥胖（sarcopenicobesit对“年轻”y）[131y在营养治疗过程中需动态监测肝、肾功能和代谢相关指标的变化13血脂异常21`221。massindexBMI）<30kg/m，2的非肥胖患者，体重可能增长地更快n4]。对于长时间ADT的PCa患者肥胖问题的预防和治疗，目前尚无明确有效的方法，相关研究少。有研究提示，坚持有氧运动和抗阻训练可能有一定。饮食方面，适量增加富含多糖（非淀粉）、作用1高纤维素含量的食物摄入，少食用高热量、低微量元素含量的食物，尽量不吃快餐或饮用含糖多的软饮料和果汁，对预防和减轻肥胖有益[16115。1已有较多的研究证实雄激素剥夺治疗会明显影响PCa患者的血脂情况，这种影响与ADT持续时间、类型有关，比如治疗时间越长，影响越大，持续性内分泌治疗较间歇性内分泌治疗影响更大、多数研究提示ADT会升高患者全部血脂等[2324`成分，如总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（lowroteindensitylipopLDL）和高密度脂蛋白（highHDL）等123`25];但有研究提示densitylipoproteinADT能显著升高患者血总胆固醇、甘油三酯和，，2糖尿病HDL，对LDL无明显影响。另外，有研究提示多个病例数量庞大的数据库，如美国流行病监测与最终治疗结果数据库（SurveillanceEpidemiologyandEndResults，SEER，纳人73196例患者）、加拿大多伦多临床评估科学研究所（InsttuteinlforClinicalEvaluativeSciences，纳人20000例患者），和超过l〇〇〇〇例患者的临床研究结果显示:长时间ADT的PCa患者糖尿病患病风险显著升高，既往有糖尿病的患者，血糖升髙更为严重且控制难。ADT导致糖尿病的原因复杂，目前尚度加大i不明确，但与ADT后肥胖，尤其是向心性肥胖有一定的关联。此外，胰岛素抵抗可能是ADT后大部分患者血糖升高或者出现糖尿病的主要原因，已有研究证实此类患者经雄激素替代治疗后胰岛素敏感性可以恢复患者胰岛素敏感度下降一般在12周内出现[此类患者临床明确诊断的糖尿病一般在ADT1年以后才会出现[。因此，对于长期ADT的PCa患者，内分泌治疗1年后，无糖尿病者要开始监测和了解血糖情况，有糖尿病者，更需密切监测血糖并酌情调整血糖治疗方案。ADT导致的非糖尿病PCa。但是，，而W17]19]ADT会升高患者的总胆固醇、甘油三酯和LDL对HDL浓度可能没有明显影响[27。]，而`12829对于预防和治疗ADT导致的PCa患者的高脂血症，毫无疑问，行为干预和饮食调整是最基本的。患者在饮食方面，如为单纯性高甘处理方案[油三酯血症，需控制总热量的摄入，少食用或不食用含糖食物，减少胆固醇的摄入;如为单纯性高胆固醇血症，应限制动物脂肪、胆固醇的摄入，无需控制总热量和碳水化合物的摄人;如二者均高，则均需限制;不论何种类型高脂血症，应鼓励患者多食用豆类食品和新鲜蔬菜。如上述措施效果不佳，则需加以他汀类等降血脂药物。有研究提示，使用他一种选择性雌激素受体调节剂）增强ADT莫昔芬（的PCa患者骨密度、预防骨相关事件的同时，能有效地降低甘油三酯、度，但目前临床上该方案并未能推广使用。4代谢综合征LDL水平，提高血HDL浓代谢综合征是一个症候群，一般认为患者罹患向心性肥胖、髙甘油三酯血症、低HDL、高血压或空腹血糖升髙（n型糖尿病）中三者或以上便可诊断对于长时间ADT引起的糖尿病相关问题的预防和治疗，针对性研究少见报道，尤其缺乏大样本、为代谢综合征。不同机构定义稍有不同，世界卫生组织的定义为向心性肥胖加以下指标中任意两项:随机对照的临床研究。但部分初步的、小样本的研究已经提示抗阻训练、有氧运动可能对延缓、减轻ADT相关糖尿病有益[M]。对于营养方面，相关专项研究未见报道，具体情况可以参考糖尿病相关诊疗指南或专家共识的相关内容，总的原则是根据患者的健康情况、个人饮食偏好、对饮食调整的依从性、当地饮食习惯等选择相应的膳食方式，如地中海饮食、素或纯素饮食、低脂或极低脂饮食、低碳或极低碳饮食等。需要注意的是，不论患者选择何种营养治疗模式，均需在专业营养师的跟踪指导下，经过糖尿病自我管理教育后，在自我监督下进行;血甘油三酯升高（>1.7mmol/L降低（男性<l.〇mmol/LmmHg，舒张压多mmH）g）），血HDL胆固醇，血压升高（收缩压多，空腹血糖升高（>1[315.5mmol/L）。在西方，成年人代谢综合征发病率为20%~25%。男性性腺功能减退是代谢综合，因此ADT会使PCa患者征的独立风险因素之一代谢综合征发病风险明显升高1。有研究已经证实:不论患者年龄、种族和肿瘤分期如何，ADT1年以上后，36%~55%患者出现代谢综合，甚至有研究提示，长时间ADT的PCa患者，PCa患者321111征1代谢综合征发病率高达60%~75%[?。当然，如?238?肿瘤代谢与营养电子杂志2020年6月9日第7卷第2期ElectronJMetabNutrCancer，Jun.，9，2020Vol.7，No.2，果患者在治疗前已存在代谢综合征，ADT将会使其prospectiverandomisedclinicaltrial:datafromtheHORRADtrali更为严重。ADT导致PCa患者代谢综合征发病率显著升高的原因不明。但ADT相关代谢综合征与常规的代谢综合征存在差异，比如常规的代谢综合征患者一般血清HDL低、脂联素低、C-反应蛋白高，而、脂联素浓度却升高，血清C-。此外，虽然有研究证实ADT相关者血清HDL反应蛋白变化不明显[n]ADT6个月后PCa患者的血管硬度有升高趋势[35]但ADT与高血压发生、发展的关联性似乎并不明，2°]显[。对于ADT相关性代谢综合征的防治，除了控制体重、调整生活方式、有氧运动、抗阻运动以及相应药物治疗外，上述的针对各种代谢问题的营养治疗和饮食调整也是非常重要的，但特异、综合、针对性专项研究报道少。S总结和展望总之，长时间雄激素剥夺治疗会引起PCa患者出现一系列的代谢、营养方面的异常，而这些问题的出现和加重，将会严重影响患者的生活质量，增加治疗负担，并使患者罹患心脑血管疾患的风险迅速攀升，临床处置不当会明显影响患者PCa的长期、序列治疗的进行和疗效，严重者甚或成为患者非肿瘤死亡的主要因素。而相关的防治研究，尤其的营养方面的防治研究严重滞后，临床关注度严重不足，在我国更是如此。所以，积极开展针对广大ADTPCa患者存在的代谢、营养问题的流行病学调查，开展针对其存在的代?■营养问题的早期干预性临床研究，是我们现阶段面临的一项亟需解决的临床任务。J][.EurUrol，2019，75（3）:410-418.7.SWIFTSL，LANGSH，WHITEH，etal.EffectofDNAdamaegresponsemutationsonprostatecancerprognoss:asysitematicreview].FutureOncol，2019J，15（28）:3283-3303.[8.JIANGWD，YUANPC.Developmentandvalidationofprognosticnomogramsforpatientswithmetastaticprostatecancer[J].IntUrolNephrol，2019，5110）:1743-（1753.9.PAGLIARULOV.AndroendegprivationtherapyforprostatecancerJ].AdvEx[pMedBiol，2018，1096（1）:1-30.10.OWENPJ，DALYRM，LIVINGSTONPM，etal.Lifestyleuidelinesformanaggingadverseeffectsonbonehealthandbodycompositioninmentreatedwithandrogendeprivationtherapyforrosptatecancer:anupdateJ].ProstateCancerProstati[cDis，2017，20（2）:137-145.11.FINKELSTHINJS，LEEH，BURNETT-BOWIESA，etal.Gonadalsteroidsandbodycomositionp，strength，andsexualfunctioninmen[J].NEnglJMed，2013，369（12）:1011-1022.12.BRANDJS，vanderTWEELI，GROBBEEDE，etal.Testosterone，sexhormone-bindingglobulinandthemetabolicsyndrome:asystematicreviewandmeta-analyssofobservationalistudies].IntJEJ!pidemiol2011，40（1）:189-207.13.ZAMBONIM（MAZZALIG，FANTINF，etal.Sarcoenicobesity:panewcateorygofobesityintheelderly[J].NutrMetabCardiovascDis，2008，18（5）:388-395.14.SMITHMR，LEEH，FALLONM，etal.Adipocytokines，obesityandinsulinresistancedurincombinedandroenblockadeforgrostatepgcancer[J].Urology，2008，71（2）:318-322.15.WALLBA，GALVAODA，FATEHEEN，etal.ExerciseimprovesV-CX2maxandbodycompositioninADT-treatedprostatecanceratientsp[J].MedSciSportsExerc，2017，49（8）:1503-1510.16.SWINBURNBA，CATERSONI，SeidellJC，etal.Diet，nutritionandthepreventionofexcessweightgainandobesity[J].PublicHealthNutr，2004，7（1A）;123-146.17.TZORTZISV`SAMARINASM，ZACHOSI，etal.Adverseeffectsofandrogendeprivationtherapyinpatientswithprostatecancer:focusonmetaboliccomplicationsJ][.Hormones，2017，16（2）:115-123.18.DOCKERYF，BULPITTCJ，AGARWALS，etal.TestosteronesuppressioninmenwithprostatecancerleadstoanincreaseinarterialstiffnessandhyperinsulinemiaJ][.ClinSci（Lond），2003，104（2）:参考文献1.SIEGELRL，MILLERKD，JEMALA.Cancerstatistcsi，2019195-201..CACancerJClin[J]，2019，69（1）:7-34.19.KEATINGNL，0MALLEYAJ，SMITHMR.Diabetesand2.MOHLERJL，ANTONARAKISES，ARMSTRONGAJ，etal.cardiovasculardiseaseduringandrogendeprivationtherapyforNCCNguidelinesonprostatecancer[R/OL].（2020-03-16）[2019-prostatecancer].JClinOncolJ[，2006，24（27）:4448-4456.04-17].https://www.nccn.org/professiona!s/sphyician_gls/pdf/20.NguyenPL，AlibhaiSM，BasariaS，etal.Adverseeffectsofprostate，pdf.androgendeprivationtherapyandstrategiestomitigatethem[J].Eur3.MOTTETN，CORNFORDP，vandenBERGHRCNfetal.EAUUrol，2015，67（5）:825-836.uidelinesongprostatecancer2019[R/OL].（2020-03-25）[2019-04-21.MACLEODJ，FRANZMJ，HANDUD，etal.Academyof17].https://uroweb.org/uideline/gprostate-cancer/^4._NutritionandDieteticsNutritionPracticeGuidelinefortype1and4.那彦群，孙颖浩.前列腺癌诊断治疗指南[M]//那彦群，叶章群，孙颖浩，等.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南:2014版.北京:人民卫生出版社，2013:6149.e2diabetesinadus:nutritioninterventionevidencerevltewsandityprecommendations[J].JAcadNutrDiet，2017，117（10）:1637-1658.22.彭璐.糖屎病足病医学营养治疗指南[].中国组织工程研究，J5.NABIDA，CARRIERN，MARTINAG，etal.Durationof2019，23（35）:5682-5689.androgenderivationtherapyinhigh-riskprostatecancer:a23.SHAHANIS，BRAGA-BASARIAM，BASARIAS.AndroengprandomizedphaseHItrialJ][.EurUrol，2018，74（4）:432-441.deprivationtherapyinprostatecancerandmetabolcriskfori6.BOEVELMS，HULSHOFMCCM，VISAN，etal.EffectonatherosclerosistJ].JCEM，2008，93（6）:2042-2049.survivalofandroendepgrivationtheraalonecompyparedtoandrogen24.REZAEIMM，REZAEIMM，GHOREMA，etal.Metaboclideprivationtherapycombinedwithconcurrentradiationtherapytothesyndromeinpatientswithprostatecancerundergoingintermittentprostateinpatientswithprimarybonemetastaticprostatecancerinaandrogen-deprivationtherapy[].CanUrolAssocJJ，2016，10（9-2020?--6J]9n2mK1?tI|i〇m，IM?a-lNull?rCan.，9，2020，\〇l.7，No.2?239?10）:E300-E305.25.BRAGA-BASARIAM.DOBSAS，MULLERDC，etal.Metabolicsyndromeinmenwithprostatecancerundergoinglong-tennandroen-deprivatigontherapy（J）.JClinOncol，2006，24（24）:.微信?3979-3983.26.ProspectiveStudyCollaboration，LewingtonS，WhitlockG，etal.Bloodcholesterolandvascularmoratiltybyaeg，sex，andbloodpressure:ametaanalysisofindividualdatafrom61prospectivestudieswith55，000vasculardeathsJ!].Lancet.2007370（，9602）:1829-1839.27.SMITHMR，FINKELSTEINJS，MCGOVERNFJ，etal.ChaneginbodcompyositionduringandroendegrivationtherappyforprostatecancerJ||.JClinEndocrinolMetab2002，，872（）:599-603.28.BENNETTGG，STEINBERGD，ASKEWS.etal.EffectivenessofanappandprovidercounselingforobesitytreatmeniinprimarycareJ|].AmJPrevMed.2018.556（）:777-786.29.MAGNOS.CECCARINIG，PELOSINIC，etal.LDL-cholesterolloweringeffectofanewdietarysupplement:anopenlabel，controlledrandomized，，cross-overclinicaltrialinatientswithmild-pto-iruxleratehercholesterolemiayp|J|.LipidsHealthDis.2018，17: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