EGFR和自噬相关蛋白Atg5、p62在宫颈癌中的表达及意义研究
【摘要】 目的分析表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)和自噬相关蛋白Atg5、p62在宫颈癌患者中的表达，探讨其与临床病理及预后因素的关系。方法收集2014年6月至2018年2月收治的80例经病理学证实为宫颈癌患者的组织标本及其癌旁正常组织标本，同时收集上述患者伴有盆腔淋巴结转移组织标本45例。比较宫颈癌组织、转移淋巴结组织和正常组织中EGFR、Atg5、p62表达情况和以上指标与宫颈癌患者临床病理特征及生存情况的关系。结果EGFR、p62在宫颈癌组织转移淋巴结组织中表达率均明显高于癌旁正常组织(P<0.05)，Atg5在宫颈癌组织中和转移淋巴结组织中表达率分别为21.25%、33.33%，明显低于正常组织(P<0.05)。EGFR表达阳性率与宫颈癌临床病理参数均无相关性(P>0.05)。Atg5、p62在不同年龄及肿瘤直径中的表达差异无统计学意义(P>0.05)，p62表达随肿瘤分化程度升高而降低，不同分化程度间差异有统计学意义(P<0.05)，Atg5在不同肿瘤分化程度间差异无统计学意义(P>0.05)。Ⅲ+Ⅳ期和有淋巴结转移患者中的Atg5表达分别低于Ⅰ+Ⅱ期组和无淋巴转移组(P<0.05)，而p62的表达与之相反。Spearman相关分析显示，宫颈癌组织中Atg5和p62的表达呈明显负相关(r=-0.656，P<0.01)，EGFR与Atg5和p62无相关性(P>0.05);在转移淋巴结组织中，Atg5和p62的表达呈负相关(r=-0.562，P<0.01)，EGFR与Atg5和p62无明显相关性(P>0.05)。80例患者随访3年死亡22例，3年生存率为72.50%(58/80)，宫颈癌组织中EGFR及p62高表达者3年生存率分别低于EGFR及p62低表达者，而Atg5高表达者3年生存率高于低表达者(P<0.05)。Cox比例风险模型分析显示:TNM分期、淋巴结转移、EGFR、p62为宫颈癌预后的独立危险因素，Atg5为保护因素。结论EGFR、p62在宫颈癌组织及淋巴结转移组织中呈高表达，而Atg5呈低表达，三者可作为宫颈癌患者预后独立预测因素，此外，Atg5及p62与宫颈癌生物学行为有关，可能成为宫颈癌诊断的潜在指标。[关键词]宫颈癌;淋巴结转移;表皮生长因子受体;自噬;Atg5蛋白;p62蛋白[中图分类号]R711.74[文献标识码]A[文章编号]1002-7386(2020)18-2760-06ExpressionandclinicalsignificanceofEGFRandautophagy-relatedproteinsAtg5andp62incervicalcancerHUHong，LIXunlv，HUANGDexu，etal.HospitalofPeople`sGovernmentofTibetAutonomousRegioninChengdu，Sichuan，Chengdu610000，China[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheexpressionsofepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)andautophagy-relatedproteinsAtg5andp62inpatientswithcervicalcancer，andtoexploreitscorrelationbetweenclinicopathologicalcharacteristicsandprognosticfactors.MethodsEightycancertissuespecimensandparacanceroustissuein45patientswithcervicalcancer，whoweretreatedinourhospitalfromJune2014toFebruary2018，werecollected，atthesametime，the45specimensofpatientswithcervicalcancercomplicatedbypelviccavitylymphnodemetastasiswerecollected.TheexpressionlevelsofEGFR，Atg5andp62incervicalcarcinomatissues，metastaticlymphnodetissuesandnormaltissuesaswellastheircorrelationwithclinicopathologicalfeaturesandsurvivalratewereobservedandcompared.ResultsTheexpressionratesofEGFRandp62incervicalcarcinomatissuesandmetastaticlymphnodetissuesweresignificantlyhigherthanthoseinparacanceroustissues(P<0.05)，whiletheexpressionratesofAtg5incervicalcarcinomatissuesandmetastaticlymphnodetissues(21.25%，33.33%)weresignificantlylowerthanthoseinnormaltissues(P<0.05).TherewasnosignificantcorrelationbetweenthepositiverateofEGFRexpressionandtheclinicopathologicalparametersofcervicalcancer(P>0.05).TheexpressionsofAtg5andp62indifferentagesandtumordiameterswerenotstatisticallysignificant(P>0.05).Theexpressionofp62changedwiththatofthedegreeoftumordifferentiation.Thereweresignificantdifferencesindifferentiationdegree(P<0.05)，however，therewerenosignificantdifferencesintheexpressionofAtg5indifferentiationdegrees(P>0.05).Moreover，theexpressionlevelsofAtg5duringⅢ+ⅣperiodinpatientswithlymphnodemetastasisweresignificantlylowerthanthoseduringⅠ+Ⅱperiodandthosewithoutlymphnodemetastasis(P<0.05)，buttheexpressionlevelsofp62wasduringⅢ+Ⅳperiodinpatientswithlymph作者单位:610000成都市，西藏自治区人民政府驻成都办事处医院通讯作者:李循律，成都市，西藏自治区人民政府驻成都办610000事处医院;:E-mailxieyuanyuan198612@163.comnodemetastasisweresignificantlyhigherthanthoseduringⅠ+Ⅱperiodandthosewithoutlymphnodemetastasis(P<0.05).analysisshowedthattherewasanegativecorrelationSpearmancorrelationbetweenAtg5andp62expressioninthyroidcancer河北医药2020年9月第卷第期1842HebeiMedicalJournal，2020，Vol42SepNo.181672tissues(P<0.01)，andtherewasnosignificantcorrelationbetweenEGFRandAtg5aswellas(P>0.05).Amongthe80cases，22casesdiedafter3-yearfollow-up，withthesurvivalratebeing72.50%(58/80).The3-yearsurvivalratesinpatientswithhigherexpressionofEGFRandP62weresignificantlylowerthanthoseofpatientswithlowerexpressionofEGFRandP62(P<0.05).Andthe3-yearsurvivalratesinpatientswithhigherexpressionofAtg5weresignificantlyhigherthanthoseofpatientswithlowerexpressionofAtg5(P<0.05).Inaddition，CoxproportionalriskmodelanalysisshowedthatTNMstage，lymphnodemetastasis，EGFRandp62wereindependentriskfactorsfortheprognosisofpatientswithcervicalcancer，however，theAtg5wastheprotectivefactor.ConclusionGFRandp62arehighlyexpressedincervicalcancertissuesandlymphnodemetastasistissues，however，Atg5islowlyexpressed.Thethreeindexescanberegardedasindependentpredictorsfortheprognosisofpatientswithcervicalcancer.Inaddition，Atg5andp62arerelatedwiththebiologicalbehaviorofthepatientswithcervicalcancer，whichcanbeusedaspotentialindicatorsofprognosisofpatients.[Keywords]cervicalcancer;lymphnodemetastasis;epidermalgrowthfactorreceptor;autophagy;Atg5protein;p62protein]2宫颈癌是一种妇科最常见的恶性肿瘤，在发展中国家发病率仅次于乳腺癌，我国发病率位居世界前列并呈年轻化发展趋势，严重影响女性的生命健康[]1。尽管近年来诊疗手段有了很大进展，但由于其容易发生淋巴结转移，预后依然很差[自噬是细胞适应内外部环境变化的能动过程，细胞内部分胞浆蛋白质和、变性坏死的细胞器与自噬泡中的溶酶体融合形成自噬溶酶体，并降解产生氨基酸核苷酸供细胞再利用的循、型程序性死亡，属于细胞正常的功环过程，也被称为能，这一功能在进化过程中高度保守[研究表明，自噬在肿瘤细胞生长成熟及死亡过程发挥着不、同的作用[据报道，表皮生长因子受体(发育、。Ⅱ。]3]4。epidermal)与肿瘤细胞的发生发展，EGFR]5。。EGFREGFRAtg5、p62目前自噬与growthfactorreceptor密切相关，在多种实体瘤中呈异常高表达，此外，EGFR通过调节多条信号转导通路参与了细胞自噬的过程[是否相互作用共同促进宫颈癌的发展尚不清楚，因此本研究拟分析和自噬在宫颈癌中的表达，并探讨其临床相关蛋白意义1资料与方法月我1.1例经病理学证实为宫颈癌患者的组织标院收治的本及其癌旁正常组织标本，同时收集上述患者伴有盆所有入选患者在术前腔淋巴结转移组织标本例未进行放化疗和其他治疗且年随访资料完整例宫颈癌患者，年龄3岁，平均年龄(一般资料收集月至。8020142018年年4580。62)岁;按照国际抗癌联盟分期标准期患者患者6Ⅰ+Ⅱ12.23]:版[直径级:高分化患者<1cm41TNM患者例，≥1cmⅢ+Ⅳ期患者39例，35例，中分化患者2009例;肿瘤例;组织学分45例，低分化患者中性甲醛中固定，然后常规宫颈癌门诊等方式进行随访，总生存时间。3226。22取材石蜡包埋，用于后续免疫组织化法检测患者均以电话10%例组织标本均在40~7948.32±、totalsurvivaltime(时间)为从手术至随访结束或者死亡p62Atg5EGFR。主要抗体与试剂盒兔抗人单克隆抗体，1.2兔抗人奥维亚生物技术有限公司，链霉抗生物素蛋白物酶(剂盒购自美国(，DAB金桥生物技术有限公司多克隆抗体、单克隆抗体采购自北京过氧化-，)试SP公司，二氨基联苯胺)显色试剂盒采购自北京中杉streptomycesanti-biotinprotein-peroxidaseDiaminobenzidineAbcam。。3%1.360℃20min10min，4min乙醇中，水浴双氧水，室温，展开，然后置于40℃采用二甲苯进行脱蜡免疫组织化学检测将石蜡进行切片，放入烘，然后采，从而40%箱中进行烘片用梯度乙醇水化，加入阻断内源性过氧化物酶的活性，再对EGFR、Atg5、p62蛋白进行高温高压组织修复，磷酸缓冲盐溶液(羊血5%冰箱过孵育代替一抗作为阴性对照，次日取出使用夜，PBS，冲洗，每张切片滴加二抗，室温下孵育冲PBS洗冲洗终止显色，使用水冲洗，盐酸乙醇分化，乙醇脱水干燥，进行观察，除去封闭液，加入一抗，置于)进行冲洗，加入Phosphatebuffersaline显色水使用次，加入，PBS30min30min3min/次，DABPBSPBS4℃5和p62阳性判定标准光学显微镜1.4EGFR、Atg5下观察制备好的切片，阳性表达为胞浆或细胞内出现由两名病理科医师独立进行评估，每张棕黄色颗粒。)在光镜下观切片随机选取察，通过染色的强度和阳性细胞数个总分评分判定是否阳性分，棕黄或棕褐色计胞计计1分;阳性细胞数计分:无阳性细分，2染色强度计分:无着色计个高倍镜视野(分，淡黄色计分，分，×400计。502。25%~50%2分，二者结果相乘51%~分即为>30计75%阳性，3<25%分，>75%分为阴性[1计]74≤3。统计学分析应用1.5SPSS16.0统计软件，计数资2672河北医药2020年9月第卷第期1842HebeiMedicalJournal，2020，Vol42SepNo.18Fisher检验进行分相关分析;软件绘制生存曲线，生存分析应回归比例风险模型分析预SpearmanCox为差异有统计学意义Graphpadprism5料用百分比表示，采用χ2检验或析;等级变量之间的相关性采用采用用后影响因素，2结果2.1EGFR、Atg5、p62Kaplan-Meier方法，P<0.05在不同组织中的表达宫颈癌。阳性表达率均明显EGFR、p62)，而宫颈癌组织和转移淋巴阳性表达率比较，差异无统计学意P<0.05EGFR、p62组织和转移淋巴结组织高于正常组织(结组织义(阳性表达率明显低于癌旁正常组织(颈癌组织和转移淋巴结组织统计学意义(P>0.05见表，图Atg5。))P>0.05。11。Atg5)，而宫阳性表达率差异无P<0.05宫颈癌组织和转移淋巴结组织组别EGFRAtg5p62表1EGFR、Atg5、p62在不同组织中的表达)n=80)n=80正常组织(宫颈癌组织(转移淋巴结组织(χ2值值Pn=45-87.5018.7524.44)))(((701511)+12.5081.2575.56)*))#(((106534-15.0078.7566.67)))(((126330+85.0021.2533.33)*))#(((681715-77.5027.5024.44)))(((62221187.5330.00070.5700.00051.3330.000例()%+22.5072.5075.56)*))#(((185834注:与宫颈癌组比较，*P<0.05;与正常组比较，#P<0.05图1EGFR、Atg5、p62在正常组织EGFR表达与宫颈癌患临床病理参数2.2EGFR、Atg5、p62表达阳性率与宫颈癌临床病理参数间的关系均无相关性(在不同年龄及肿瘤Atg5、p62直径中的表达差异无统计学意义(表达随肿瘤分化程度升高而降低，不同分化程度间差异P>0.05P>0.05p62););宫颈癌组织及转移淋巴结组织中的表达(免疫组化、)，×400P<0.05Atg5有统计学意义(间差异无统计学意义(巴结转移组中的淋巴转移组(表P<0.05Atg52。)在不同肿瘤分化程度);期组和有淋期组和无见的表达与之相反Ⅲ+ⅣⅠ+Ⅱ。P>0.05表达分别低于)，而p62河北医药2020年9月第卷第期1842HebeiMedicalJournal，2020，Vol42SepNo.18表2EGFR、Atg5、p62表达与宫颈癌临床病理参数间的关系临床特征年龄(岁)EGFR-+Atg5-+3672例()%值Pp62-+χ2值χ2值P值0.0520.8190.0640.8010.996*0.0320.8580.0640.801χ2值P值0.0120.91190.0580.813.3590.186((28.131327.08))((1012))28.5726.67((((23352533))))71.8872.9271.4373.33(12((73)46.15))21.8813.64(14(2519)*)△#)53.8578.13(86.36))))((((721.881020.83720.001022.2287(((30.77))21.88)9.092((143)35.90)7.329.7560.002(16(6)41.03)14.63011.11))5((1234.296.3180.0128((17.781440.00))((((23353721))))58.9785.3782.2260.00(((((((((((2538283518252025384023)))))))))))78.1379.1780.0077.7869.2378.1390.9164.1092.6888.8965.710.0970.7560.0360.857.1660.0286.9830.0084.8760.027Spearman的表达呈表3EGFR、Atg5、p62在宫颈癌组织的表达与OS的相关性指标年生存率[例()]%3))((<45n=32≥45肿瘤直径(n=48)cm((<1n=35≥1n=45))分化程度高分化(中分化(低分化(分期TNM)))n=26n=32n=22Ⅰ+Ⅱ期(期(淋巴结转移Ⅲ+Ⅳ))n=39n=41有(无())n=45n=35注:*Fisher(((((((((((69785647887)))))))))))18.7518.7520.0017.7819.2318.7518.1817.9519.5117.7820.00(((((((((((2639283721261832333728)))))))))))81.2581.2580.0082.2280.7781.2581.8282.0580.4982.2280.00确切概率法;与低分化组比较，#P<0.05;与高分化组比较，△P<0.05p62与和Atg5p62);在转移淋巴结，，r=-0.562r=0.071的表达相关性分析2.3EGFR、Atg5、p62相关分析显示，宫颈癌组织中，Atg5)，负相关(无相关性(组织中，，P<0.01，，P>0.050.116的表达呈负相关(r=-0.656r=0.042EGFR和和Atg5和p62无相关性(Atg5)，p62与P<0.01，P>0.05EGFR)0.136。2.4EGFR、Atg5、p62影响例患者随访80(58/80。322OS年死亡宫颈癌组织中在宫颈癌组织的表达对的例，年生存率为3及高表达低表达者，而年生存率高于低表达者，差异有统计)EGFR及EGFRp62p62)372.50%者3Atg5学意义(2.5年生存率分别低于高表达者，图宫颈癌患者预后影响的P<0.05见表。3以患者预后的生存情况为因变量，采用n=65n=15EGFR((+-χ2值值Pn=17n=63n=58n=22Atg5+p62+((((-χ2值值P-χ2值值P))))))))))))((441467.6993.335.6160.018((164294.1266.675.0600.024((382065.5290.915.1580.0232~4。Cox比例风险模型分析比例风险回归模型分析结果显示，分期TNM为宫颈癌预后的独立危险因素，、淋巴结转移、为保Atg5EGFR、p62护因素见表Cox4。表4宫颈癌患者预后影响的Cox比例风险模型分析。项目分期(期Ⅰ+Ⅱ否)TNM淋巴结转移(是)(/EGFR(Atg5(p62-/+)-/+)-/+期)/Ⅲ+Ⅳβ0.3460.4020.389-0.8680.254S.E0.4320.3251.3540.3710.657Waldχ2值4.0195.6430.12510.26510.574值P0.0340.0230.0180.0080.000OR1.4472.3972.8930.3983.54295%CI1.119~2.9431.124~3.8561.511~5.6480.197~0.6621.632~6.752图2EGFR高表达及低表达患者的生存曲线分析图3Atg5高表达及低表达患者的生存曲线分析4672河北医药2020年9月第卷第期1842HebeiMedicalJournal，2020，Vol42SepNo.18。Atg5患者的预后Atg5表达水平能够一定程度上反映宫颈癌患者比例风险模型结果表明，同时本研究中。Cox低表达和宫颈癌患者预后有良好的关系16151413]]]]。。。p62p62p62p62DNANF-kB。Beclin1细胞质中损伤，此外，自噬通过降低细胞内p62有研究表明，是一种自噬底物连接蛋白，具有多个结构域，可结合泛素化修饰的待降解蛋白并将其运输到自噬泡中降解[在正常细胞自噬过程中不断被降解，而自噬功能出现缺陷或失活后，会导致p62蛋白在细胞质中累积，所以可以作为反映细胞自噬活性的标志性蛋白[浓度增加会促进活性氧的累积，进而导致细胞内质网发生应激反应和信号通路及下游基因的表达也会受到积累的影响而导致促肿瘤炎性反应上调[的水平是抑制p62肿瘤形成的机制之一[是在哺乳动物中第一个被发现的调节自噬抑癌基因，而和研究发现宫颈癌组织及转移的淋巴结组织中达率高于正常组织，说明发展TNM分期和分化程度的降低而增加，有淋巴结转移患者高表达能够间接p62相关性分析结果显示，反映宫颈癌恶性生物学行为呈负相宫颈癌组织及转移淋巴结组织中关，提示二者之间存在一定的联系，可能是肿瘤组织中内环境发生改变后影响指标之间的相互表达随访结果显示年生存率明显低于低表达患p62者，高表达可作为评估宫颈癌分析结果显示预后的独立危险因素Beclin1本]17。的表可能参与宫颈癌的发生可使而促进自噬活性[进一步分析显示宫颈癌组织中高表达率亦增加明显，说明分离，释放出高表达患者Beclin1随着Bcl-2Atg5Coxp62p62p62p62p62p62p62与。。。3。EGFRBeclin1。19-22酪氨酸激酶能够使研究表明，]是由原癌基因表达，与其配体表皮生长因EGFR子转化生长因子结合后导致细胞内酪氨酸残基发生、磷酸化，通过多个信号通路影响细胞生长和凋亡，此外，磷酸化而抑制自EGFR噬活性，还可根据其具有的激酶非依赖活性促EGFR进细胞存活[在多种实体瘤中均]18本研究结果与之类似，在宫颈癌呈高表达状态[组织和转移淋巴结组织中表达率高于正常组与宫颈癌的发生发展关系密切;进一步织，提示与研究的宫颈癌患者临床病理学参数结果显示均不存在相关性，刘馨等[]在肺癌患者的研究中发现与肺癌患者临床病理学参数均无显著相关性，EGFR本研究结果与之类似，该结论也可能与纳入的临床样本量较少有关;本研究发现与自噬相关蛋白无相关性，可能是由于自噬的调节与蛋白表达水平不和磷酸化水平有关，而总EGFREGFREGFREGFRAtg5p6223。EGFREGFR图4p62高表达及低表达患者的生存曲线分析3讨论。]7。近年来女性宫颈癌呈现高发且年轻化趋势，且容易发生盆腔淋巴结转移，对患者生命安全造成严重威从良性肿瘤到恶性癌变是动态并连续的过程，胁[研究表明，有多个癌基因及抑癌基因参与了宫颈癌的发生发展，深入探讨相关蛋白的表达有利于进一步明确肿瘤的发病机制，同时可提高临床分子诊断的准确性，有助于改善患者预后[]110]]9。。、种]8细胞死亡根据形态学表型不同分为Atg56q21，编码位于人类染色体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3自噬性细胞死亡和细胞坏死[类型，分别指凋亡。自噬广泛存在于细胞的生理活动中，正常细胞通过自噬可以清除胞内废物，维持细胞内环境及基因组的稳定，同时也是一种细胞对抗营养缺乏电离辐射等不良、环境的防御机制，在抑制炎性或肿瘤的生长过程中也然而有研究表明，自噬活性受到起到重要的作用[损伤后对于细胞病变和肿瘤的进展起到促进的作微环境决定了自噬在肿瘤发展中的作用，在肿用[瘤细胞中自噬相关蛋白会出现异常表达，自噬相关蛋白的表达成为研究肿瘤发生及抑制肿瘤发展的热点。个氨基酸，严格调控自噬的过程中起到关键在自噬相关基因作用，泛素样连接系统连接到外膜，自噬体膜延伸，进而形成自噬体，在巨噬细胞中因缺少而导致吞噬体不能与溶酶体相互融合[参与多种肿瘤的发生和发展，其中在胃癌结肠癌和卵巢癌组织中因、本研究发现宫Atg5。颈癌组织及转移的盆腔淋巴结组织中的表达率低于正常组织，说明可能参与宫颈癌的发生发展淋巴结转移是评估宫颈癌恶性程度的、重要指标，本研究结果显示在上述临床病理特征中低表达和宫颈Atg5癌的生物学行为存在关系;通过进一步生存分析显示:年生存率明显更低，说明通过检测的低表达存在明显差异，提示基因突变而蛋白表达量降低[有研究表明，结合，形成的低表达患者Atg5-Atg12首先与。TNM分期Atg12Atg5Atg5Atg5Atg5Atg5276AtgAtg。]]1112Atg53河北医药2020年9月第卷第期1842HebeiMedicalJournal，2020，Vol42SepNo.18resistantlungcancercellstoEGFRtyrosinekinaseinhibitorsbyinducingautophagy.EuropeanJournalofPharmacology，2018，823:19NdoyeA1112141517182021222312133。EGFR高表达患者综上所述，能反映磷酸化程度而与自噬相关性不显著发现颈癌患者预后独立预测因素但本研究年生存率更低，且可作为宫。在宫颈癌组织及淋巴结转呈低表达，三者可作为宫移组织中呈高表达，而颈癌患者预后独立预测因素，此外，与宫颈癌生物学行为有关，可能成为宫颈癌诊断的潜在指标EGFR、p62Atg5Atg5p62及。1ToKK，TongWS，WuWK参考文献，etal.AbstractLB-126:PPARgammaagonistssensitizePTEN-deficientlungcancercellsresistanttoEGFRtyrosinekinaseinhibitors.CancerResearch陈小林，华清泉自噬相关蛋白巴结转移中的表达及临床意义.3VeglianteR，DesideriE，Beclin1、LC3川北医学院学报，.，LeoLD在甲状腺癌合并颈部淋:，3184-87.2016etal.Dehydroepiandrosteronetriggers，2017，77:LB-126.autophagiccelldeathinhumanhepatomacellmediatedp62/SQSTM1expression.Carcinogenesis刘美快，袁哲英，黄凯西，等平促进甲状腺癌细胞自噬性死亡低强度超声联合微泡通过提高中国病理生理杂志，..水:ROS，3320172000-2008.，5KkwTWuW，HhfL.PPARgammaagonistssensitizePTEN-deficientlineHepG2viaJNK-，2016，37233.:19-26.北京:科学出版社，2015.主编6CasciatoD，7AhnSKimTH.临床肿瘤手册，，KimSW.第版.7etal.ComprehensivescreeningforPD-L1:，，201724expressioninthyroidcancer.Endocrine-RelatedCancer97-106.韩颖，吴正升，吴强化及其意义乳腺癌新辅助化疗前后，33临床与实验病理学杂志，481-484.p62:2017和..XIAP，，表达的变9KkwTWuWHhfL.PPARgammaagonistssensitizePTEN-deficientresistantlungcancercellstoEGFRtyrosinekinaseinhibitorsbyinducingautophagy.EuropeanJournalofPharmacology，2018，82319-26.:，HuangY，LiangX，etal.Metastaticprostatecancer-associated10JiangXp62inhibitsautophagyfluxandpromotesepithelialtomesenchymal248(上接2759页)5FukuiH，densityfatHoriM，，etal.Evaluationoffattypancreasbyprotonfractionusing3-TmagneticresonanceimaginganditsFukudaYassociationwithancreaticcancer.DailyandVersionsJournalofRadiology25-31.:，2019SchauerB，118，，，6AghdassiAAmeasurementsofetal.ComparabilityofsizethepancreasinmagneticresonanceimagingandDuschaDtransabdominalultrasound.ClinAnat，2019，27:431-439.()REuropean7WalczykJSowa-StaszczakA.Diagnosticimagingofgastrointestinal，neuroendocrineneoplasmswithafocusonultrasound.JUltrason，2019，:19228-235.8LiuL，HuangX，LiX.Ultrasoundcombinedwithcomputedtomographyinpancreaticcancer.JBUONIshigamiKAbu-YousefDM，9，2019，，24KaoS:1562-1567.，etal.Comparisonof2OralUltrasonographyContrastAgentsSimethicone-CoatedCelluloseandSimethicone-WaterRotationinImprovingPancreaticVisualizationUltrasoundQuarterly，:30，etal.Americancollegeofgastroenterology，，2014，DewittJ，BaillieJ:managementofacutepancreatitis.AmJGastroenterol，2013135-138.10TennerS:guideline108:1400-1415.11DeviereJ.IAP/APAevidence-basedguidelinesforthemanagementof5672，2018，78:transitionbysustainingthelevelofHDAC6.Prostate426-434.谢昆，李密杰，蒋成砚，等胞自噬和凋亡的分子机理研究进展.自噬相关蛋白ATG5/BECLIN-1中国人兽共患病学报，调控细，2018LC3B和p62的表达和临床意义安徽医药，.272-275.:34侯德法.，212017胃癌组织中:1647-1650.，13NawasAFRamachandranJ，ThomasS，etal.Abstract762:The:interleukin-1inflammatorycytokinefamilymodulatesp62/SQSTM1，accumulationinbreastcancercell76王幼辉，王锡恩，彭敏，等性卵巢癌组织中的表达及临床意义中华内分泌外科杂志，lines.CancerResearch在浆液，Beclin1、p62、Atg5自噬相关蛋白2016762.，.2016:10329-332.，DuranAHernandezED，ReinacamposM，etal.p62/SQSTM1by，BindingtoVitaminDReceptorInhibitsHepaticStellateCellActivity，andLiverCancer.CancerCell，2016，30:595-609.16YeYFangYFXuWXetal.3，，，3`-diindolylmethaneinducesanti-Fibrosis，..humangastriccancercellsbyautophagy.BiochemicalPharmacology黄敏，倪庆峰中国普通外科杂志，.Beclin-1、PTEN:，26，2017，，1642-1646.themiR-30e-ATG5modulating，2016，11577-84.:蛋白在甲状腺癌中的表达及其意义.cancer.EndocrineSunWetal.LncRNAGAS8-AS1inhibitscellQinYproliferationthroughATG5-mediatedautophagyinpapillarythyroidZhangH，2018，59，BudinakolometsA:555-564.，KugelCH::2019，77，26，20175873-5885..EGFR、VEGF在乳腺癌中的表达及病理价值，etal.ATG5mediatesapositivefeedbackloopbetweenWntsignalingandautophagyinmelanoma.CancerResearch秦杰药，郭俊俊，高巍，王蓓，等.EGFR:，义27张梦然，盛唯瑾，弓建华，等中国医药生物技术，，14刘馨，兰敏，陈晓群，等床意义和中国肿瘤生物治疗杂志，对食管鳞癌放化疗后预后预测的意3242-3246..EGFR:在肿瘤靶向治疗中的研究进展在肺癌中的表达及其临现代肿瘤医学，首都食品与医EGFR:.miR-370266-268.201920197....2018，25(收稿日期:94-97.2019-12-11).acutepancreatitis.Pancreatology，YokoeMmanagementofTakadaT:，，13，2013，etal.Japaneseguidelinesforthe:acutepancreatitisJ:JapaneseGuidelines2015.MayumiTe1-e15.，22，2015胰腺外科与超声胃镜405-432..外科理论与实践，.超声经脾胰尾扫查法的探讨中华超声影像学杂.HepatobiliaryPan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