NTRK融合基因在实体瘤中的表达及Trk小分子抑制剂研究进展
【摘要】 神经营养性受体酪氨酸激酶（）是负责编码原肌球蛋白相关激酶（）的基因，有三位家族成员，分别位于染色体，编码家族蛋白、融合基因表达是肿瘤治疗的重要靶点，将靶向治疗纳入治疗方案将会提高肿瘤患者的生存率和生活激酶与多种肿瘤的发生发展和恶化有关，对于具有1q229q2115q25、、TrkNTRKTrkATrkBNTRK3、、。近年研究发现，TrkNTRK2TrkNTRK1TrkC和的患者，质量。973··tyrosinekinase神经营养性受体酪氨酸激酶（、）基因有，NTRKNTRK3neurotrophicreceptorNTRK215q25NTRK11q229q21tropomyosin‐relatedkinaseTrkC、三位不同区段，负，，进而参与生理环境下的、家族成员，分别位于染色体、责编码原肌球蛋白相关激酶（TrkATrkBTrk）家族蛋白、和1神经元存活、分化和可塑性等生物学过程[]。TrkTrkCTrkBTrkATrkTrk、NGF组成，这些是一类神经生长因子受体，其家族由功能运作、生存和增殖过程中起着重要的作用。配体是神经营养因子，每个激活。神经生长因子（脑源性神经营养因子（（）激活、受体在机体神经元的生长发育、分化、受体的受体被不同的神经营养因子;，）激活;神经营养素蛋白的细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内激酶结构域在结构上具有高度的相似性，当与其相应的配体结合后触发受体二聚体化和磷酸化，激活下游TrknervegrowthfactorTrkAbrain‐derivedneurotrophicfactorneurotrophin‐4/5‐4/5neurotrophin‐3TrkTrkCTrkCTrkB）和神经营养素BDNFRAS/PI3KTrkATrkB2]。）激活‐3、，（、和[MAPK/ERKPLC‐γ和TrkBDNF的信号级联通路，最终调节细胞的增3殖、分化、代谢、凋亡等生物学过程[]。此外，它们还有一些与神经系统无关的细微作用。近些年来，有研究发现种罕见的遗传病是受体突变所引起的，这些疾病对患者的感觉、认知和行为产生了有害影响，如干扰功能的突变导致无汗综合征患者对疼痛的先天性不敏4‐6感、智力低下和自残行为[受体不仅表达于中枢神]。经系统，还表达于其他非神经组织，包括涎腺、胃肠道、胰腺TrkA和两种Trk31986TPM3‐NTRK1融合突变与儿童和成人实体瘤类型TrkTrkNTRKNTRKNTRKmRNA过表达等，其中7易位[]。年在结肠癌中发现，当时融合基因最初于在肿瘤活检组织中发现了激酶与多种肿瘤的发生发展和恶化有关，它在多种恶性肿瘤中基因改变包括基因融合、点突经过多种机制被激活。变、扩增、融合基因是最明确的致癌驱动因素。与其他的基因重排产生嵌合癌基因，导致激酶结构和表达上发生改变，导致自发的与配体无关的二聚体反应和随后级联信号通路的激活，进而促进肿8瘤的发生发展[基因的融合已经在各种实体肿瘤]。中被证实，包括肺、胃肠道、甲状腺、原发性脑肿瘤和软组织融合基因在很多肿瘤中都有报道，比如在先天肉瘤。性婴儿纤维肉瘤中，公认的诊断标志物是基9因融合[]。除了实体瘤，也有报道血液系统恶性肿瘤是由NTRKETV6‐NTRK3融合引起的。NTRKNTRKNTRKNTRK发生融合的其他基因称为伙伴基因，的与βNTRK一、NTRKNTRK伙伴基因众多，律，其中最常见的类型为他的融合形式还有VCL‐NTRK2SQSTM1‐NTRK1NTRK3、等。迄今为止，已经报道了10基因[]。、ETV6‐NTRK3LMNA‐NTRK1与不同的伙伴基因融合也有一定规，其、TPM3‐NTRK1BCAN‐NTRK1BTBD1‐和、、PAN3‐NTRK280NTRK多种不同的融合伙伴ETV6‐NTRK3在儿童实体瘤中报道最多的融合基因形式为，最常见于细胞型及混合型先天性中胚层肾瘤、先天性婴儿纤维肉瘤和分泌性乳腺癌，其次在炎性肌纤维母细胞瘤、尤文肉瘤、血管瘤和涎腺乳腺样分泌癌中也有报道。在儿童实体瘤中次常见的基因融合形式为，主要见于甲状腺乳头状癌和高级别胶质瘤。融合基因形式也是，见于多种肿瘤中，如分泌性乳腺癌、结直肠野生型的胃肠道间质瘤等。其次是，主要见于结直肠癌、甲状腺乳头状癌和子宫TPM3‐NTRK1ETV6‐NTRK3TPM3‐NTRK1NTRKNTRK在成人实体瘤中报道最多的PDGFRKIT癌、和梭形细胞肉瘤。NTRK<5%Spitzoid根据目前报道的PDGFRA融合基因检出频率，它在常见的肿瘤（如结直肠癌、肺癌、胰腺癌、胆管癌、胶质瘤、各种肉）。在甲状腺乳头状瘤和黑色素瘤等）发现的频率低（癌、缺乏典型改变的胃肠道间质瘤、黑色素瘤和细胞型及混合型先天性中胚层肾瘤，其发生率为罕见癌种中（比如分泌性乳腺癌、先天性婴儿纤维肉瘤和涎腺乳腺样分泌癌）阳性率相对较高（KIT5%~75%>75%RAS/，在部分少见11）[]。、或NTRKTrk基因蛋白作为治疗靶点的二、NTRKNTRK融合被鉴定出来，重新引起人们对兴趣。NTRK融合突变实体瘤的组织形态学特点NTRK融合基因出现在多种儿童和成人的实体瘤中，含融合基因的肿瘤有广泛的形态学谱、非特异性免有12NTRK疫谱、广泛的临床谱和生物学行为[]。关于其形态特点的研究，目前报道比较多的是含有融合基因的软组织肿瘤。有观点认为含有融合基因的软组织肿瘤好发于两性畸形患者，具有广泛的年龄和解剖部位分布，常见于13四肢和躯干，腹腔少见[]。它们具有相似的形态学谱，表现为成纤维细胞肌成纤维细胞分化，肿瘤细胞呈梭形，呈束状、流水状或席纹状排列，病灶背景中可见血管外皮细胞瘤样血管和黏液样基质，在黏液样基质中见到杂乱排列的原14或排列成束的梭形细胞是其显著特征[始细胞和]。13等[融合的梭形细胞肿]基于对融合基因的软组织肿瘤分瘤的形态学观察，提出将SuurmeijerNTRK3NTRK3例含有7//细胞、前列腺、卵巢、子宫、骨髓等组织器官。随着检测技术的不断发展，将会有更多的974··2020中华病理学杂志年92019月第卷第49ESMOFISHNTRK年、使用较低的优先考虑使用来验证IHCNTRK序平台，则先用9期ChinJPathol，September2020,Vol.49,No.9NTRK或基于指南推荐，对于高频RNANTRKRT‐PCRNGSNTRKIHC融合基因的肿瘤，的二代测序检测;对于频率融合基因的肿瘤，在测序平台可用的情况下，融合基因，结果阳性者使用融合基因的蛋白表达情况。假设没有测检测进行初筛，结果阳性者再用NGS检测融合基因。目前国内尚无对NTRKIHC融合基因检测的规范，但值得探针进行检进行筛查，再用FISH推荐的做法是先用测，有条件者可进行二代测序检测。小分子抑制剂研究进展NTRK四、随着已鉴定TrkTrkcatalyticcleftTrkNTrkATP），常位于末端区域和CATP具有抑制能力药物的开发。融合基因的数量不断增加，促进了蛋白拥有一个科学界对结合大的催化裂口高度保守的催化核心区域，即与3]。末端区域之间[（它由多个亚基折叠形成一个铰链结构，的腺嘌呤环通过氢键与铰链区域结合，核糖具有高疏水性，磷酸基则极易变曲变形，是亲水且与溶剂结合的区域。正因为蛋白家抑制剂似乎比产生具有特异性族结构的特性，开发激酶小分子抑制剂的设计思的抑制剂更为可行。当下，路大部分是通过模仿竞争结合激酶催化区域位点的小分子化合物，抑制激酶酪氨酸残基的磷酸化，从而阻断下游信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的生长、增殖、转移等，发挥抗肿瘤的功效。目前的研究观察到对小分子抑制剂的治疗是有效的，对于20]。小分子抑制剂治疗并未观察到有客观反应[Pan‐TrkTrkATP基因非融合改变的患者使用基因融合改变的患者进行的结构，筛选与NTRKATPTrkTrkTrkNTRKTrk受体酪氨酸激酶抑制剂数量有限，其文献中报道的1.EntrectinibRXRD‐101ROS1ALK中许多正在进行的临床试验研究。或、ROS1TrkNTRKNMS‐E628ALK床药物试验（，是一种口服的抑制剂，此外也是的抑制剂，用于治疗有（恩曲替尼），原名融合基因阳性患者中的有效性，DrilonALKA‐372‐001/STARTRK‐1和和基因融合突变的晚期或转移性肿瘤患者。因为它可以穿透血脑屏障，因此对于携带有靶基因的脑转移瘤和中枢神经系统原21]。为了进一步研究恩曲替尼在发肿瘤可能是有效的[22]将两项临等[期年例晚期实体瘤患者接受，），其他还包括中枢神经系统的肿瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、胆管癌等。在这例患者涉及两项试验中接受治疗的例患者中，例有其他分子改变，大致分为点突变、扩增、拷贝数变异NTRKSTARTRK‐210201671/119试验）数据相结合。此两项临床试验在年恩曲替尼治疗。实体瘤类型最多的是非小细胞肺癌（Ⅱ201260%NTRK1/2/35311915%），其次是胃肠道肿瘤（的基因重排。其余Ⅰ36059月之间共纳入18/119例患者中，有ALK119试验与月至期，、或ROS16例患者入组时没有已知的缺失，基因的改变。结果显示在没有已知的、基因的改变的患者中未观察到有客观反应。ALK或NTRK1/2/3ROS1NTRK1/2/3、/ALKROS1或插入或tumorslipofibromatosis‐likeneuraltumor为两种组织学类型:第一种为脂肪纤维瘤病样神经肿瘤（）的形态学模式，肿瘤位于浅表部位，以网状的方式浸润到皮下脂肪中;第二种即恶性周围神经鞘瘤样肿瘤（malignantperipheralnervesheath‐likeNTRK3keloidalstromalandperivascularcollagendeposition），形态学上与恶性周围神经鞘瘤十分相似。其中第二种呈现不同的组织学分级，形态学谱的一端是恶性周围神经鞘瘤样肿瘤由形态单一、低有丝分裂活性的梭形细胞组成，具有明显的瘢痕样基质和血管周围胶原沉积（），形态融合基因肿瘤由形态呈恶性的梭形学谱的另一端，个细胞的细胞束组成，具有较多的有丝分裂象（），这些肿瘤具有转移潜能。并且他们提出含有融合基因肿瘤与含有融合基因瘤相比，更容易表现出高级别的形态学，常伴有侵袭性临床行为和肺转移的趋势。但也仅限于例病例的观察，还需有更多的病例来找寻其形态学特点。10HPFNTRK3NTRK1>10/7NTRK1例伴有有学者对融合基因的肉瘤进行临床病myopericytoma‐like理学研究，将成人和儿童病例进行形态学对比，认为成人病），但具有明例呈明显的肌周细胞瘤样（infantilemyofibromatosis显的不典型性，而儿童病例的更类似于婴儿肌纤维瘤病血NTRK管内皮细胞瘤（15]。目前对于携带）的形态[融合基因实体瘤的临床病理特征的研究非常有限，并且大部分是基于小样本的报道，仍需后续大样本量的研究以提供依据。haemangiopericytoma//4融合基因的检测方法NTRK‐RT‐PCR融合基因的检测方法主要有免疫组聚合酶链式反应（）、荧光原融合基因的变异）、逆转录）、二代测序等，但由于织化学（位杂交（性比较大，现有的检测方法都存在着各自的局限性。基因融合检测往往采用两种独立的检测方法，以提供可靠的基因状态信息。NTRKNTRK三、目前，对于NTRKIHCFISHIHCTrkCpan‐TrkCNTRKTrkBTrkA作为一种有用的筛选技术来识别具有潜在、TrkNTRK单克隆抗体（针对共同的氨基酸序列基因融合的肿瘤，其中末端保守区域的抗体）已被证和16蛋白的检测，因此]，但由于是针对明是敏感和可靠的[无法鉴别基因的融合类型。二代测序检测较全面，可使用血液样本检测，但局限于可及性、探针全面覆盖带来17方法学灵敏度高，但局]。的高技术要求和高成本[限于仅能针对已知融合设计探针，无法同时检测多种NTRK基因融合。方法学虽然适用于融合基因检测，但局限基因的融合，且阳性信号判读于单次仅能检测一种18]。较复杂，目前尚无明确标准[RT‐PCRNTRKFISHEuropeanSocietyforMedicalOncology融合基因已经被最新版美国国立综合癌症网络）纳入非小细胞肺癌的基因检测。另外，欧洲肿瘤内（科学会（）推荐检测的人群为“任何恶性肿瘤的晚期，特别是常规检测方法19]。没有发现突变的恶性肿瘤晚期患者，尤其是年轻人”[ESMO，NTRKNCCNSeptember2020Vol.49,No.9ALK975··LY2874455Trk期临床试验。虽然关于NTRK正在为复发或难治性成融合在抑制剂有可能作为治疗ROS1，期年9或卷第月第49）或例携带或、ROS1中华病理学杂志ChinJPathol基因重排并且之前接受过2020ALKCrizotinib9ROS1CeritinibAlectinibSQSTM1‐NTRK1objectiveresponserate25CrizotinibETV6‐NTRK3SQSTM1‐NTRK1ROS1NTRK20198在抑制剂（抑制剂（）的肿瘤复发患者中也未观察到有客观反应。在患有非小细胞肺癌（），涎腺乳腺样分泌癌（位患者中，客观缓解率（，其中携带个月的研究截止时脑内的转移灶完全缓解。结果表明恩曲替尼在具有涉及初治患者重排肿瘤患者的反应尤中显示出强大的抗肿瘤活性，为显著。融合基因阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及）为融合基因的肺癌患者在LMNA‐NTRK1ORR3100%15TKINTRKFDA批准恩曲替尼用于基因的基因重排的）和结直肠癌（NTRKALK月，美国）的年，、或阳性非小细胞肺癌患者。2.LarotrectinibLOX‐101Trk，一种对有（（例，例，25Ⅰ例有）。这个月至例），其中期临床研究期临床研究期临床研究（拉罗替尼），原名融合基因阳性的患者（SCOUTNTRK1176NCT025764312912ⅠⅡ55NTRK243NCT021229133NTRK1Pan‐trkLOXO‐TRK‐14001NCT02637687NAVIGATENTRK3抑制剂。在拉罗替尼激酶家族具有高选择性的口服项临床试验，包的安全性和有效性的临床研究中，纳入了）、儿括成人（）和纳入青少年和成童项研人的有究共入组例为儿童，年龄分布岁，涉及多种不同类型的肿瘤如涎腺肿瘤、结直肠肿瘤、肺癌、黑色素瘤、婴儿纤维肉瘤等。研究结果显示，接受拉罗替尼治疗后，通过评估发现患，基于研究者评估的总缓解率者的总缓解率（为患者病情未出现进展。其间无患者因为药物相关的不良反应而23]。这表明拉罗替尼不仅对成人，而且停止使用拉罗替尼[年对儿童都有很好的应用前景。月拉罗替尼获得美国批准，用于治疗携带融合基因的晚期实体瘤儿童和成人患者。FDA3.Cabozantinib患者病情仍持续缓解，75%71%2018NTRK）为年后，RECISTORR80%55%。治疗121FDA期和ⅡⅡⅠc‐Met（美乐替尼）是TrkA/B/C（卡博替尼）是多靶点激酶抑制剂，该药已经被批准用于晚期肾细胞癌、转移性甲状腺髓样癌和前列腺癌的治疗。由于卡博替尼具有抑制血管生成和靶基因融合的双重能力，因此该药物对癌症治疗的影响可能是巨大的。目前正在进行期临床试验，以评估在各种转移性脑肿瘤和高级别胶质瘤中使用卡博替尼的24]。4.Merestinib疗效[TEKROS1Ⅰ/Ⅱ口服抑制剂，同时对等激酶均具有抑制作用。目前正在进行对晚期胆管癌、非小细胞肺癌和其他各种实体瘤的期试验。美乐替尼结合标准乳腺癌治疗方法治疗乳日开始腺癌患者骨转移的招募。与其他对抑制剂的研究一样，美乐替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂在多个体内肿瘤模型临床试验中已初露曙光。除了针对胆管癌和非小细胞肺癌的临床试验招募外，美乐替尼还显示出治疗成人急性髓系细胞白血病25]。目前，美乐替尼）的潜力[（acutemyeloidleukemiaⅠBTrk期临床试验于2017AML259，型、和年月Ⅰ患者进行联合酪氨酸激酶抑制剂人AMLAMLAMLTrkMGCD516DS‐6051bTrk中临床数据并不多，但的一种新方法。目前具有抗验中。、PLX7486活性的多激酶抑制剂还包括、等均在DCC‐2701、TSR‐011Ⅰ/Ⅱ、期试小分子抑制剂的耐药机制五、靶向治疗比化疗和放疗长期毒性更少，耐受性也较好，这对肿瘤的治疗是一个显著的吸引力。Trk继发性（获得性）耐药性的出现主要与激酶结构域相关的点突变有关，继发性耐药的出现可能会限制抑制剂的疗效。由于它们是近些年才引入癌症治疗的治疗手段，关于潜在耐药机制的数据非常有限。目前观察到的耐药突变主要有:出现突变[NTRK2G696ALOXO‐195G667CG623RTrkG595RNTRK3出现突变，突变，突变和突变和出现NTRK1]。抑制剂耐药的第二代抑制剂（、TrkONO‐5390556、）目前也已经进入临床试验。G639R26‐28TPX‐0005NTRK针对六、问题与展望NTRKTrkNTRK融合基因是多种儿童和成人肿瘤的驱动因素，目前可以采用免疫组织化学结合分子生物学方法来检测，其临床有效性和实用性仍需要大量的研究和对患者预后进行评估，小分子抑制剂为失去手术机会或术后需要后续治基因发生融合突变的患者提供了新的治疗机疗的会。但目前关于涉及基因融合的儿童实体瘤报道数量仍比较少，关于其分子生物学改变对应的肿瘤生物学行为之间联系的研究也很少，并且纳入儿童基因融合抑制剂耐药实体瘤的临床药物试验也很有限。获得性仍然是一个持续的挑战，因此有必要对融合基因耐融合基因突变的实药机制进行深入研究。这给携带体瘤患者治疗带来新的希望。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明岳娟清:研究设计、论文撰写;蔡磊、李俊磊、管雯斌:论文修改;王瑞芬、虞文伟:数据整理;王立峰:研究指导、论文修改及审阅NTRKTrkNTRKNTRK参考文献[1][2][3][4]NakagawaraA.Trkreceptortyrosinekinases:abridgebetweencancerandneuraldevelopment[J].CancerLett,2001,169(2):107‐114.DOI:10.1016/S0304‐3835(01)00530‐4.SniderWD.Functionsoftheneurotrophinsduringnervoussystemdevelopment:whattheknockoutsareteachingus[J].Cell,1994,77(5):627‐638.DOI:10.1016/0092‐8674(94)90048‐5.AmatuA,Sartore‐BianchiA,SienaS.NTRKgenefusionsasnoveltargetsofcancertherapyacrossmultipletumourtypes[J].ESMOOpen,2016,1(2):e000023.DOI:10.1136/esmoopen‐2015‐000023.AllenSJ,WilcockGK,DawbarnD.Profoundandselectiveloss976··中华病理学杂志20209年月第[6][8][9][10]ofcatalyticTrkBimmunoreactivityinAlzheimer′sdisease[J].BiochemBiophysResCommun,1999,264(3):648‐651.DOI:10.1006/bbrc.1999.1561.[5]HashimotoT,BergenSE,NguyenQL,etal.Relationshipofbrain‐derivedneurotrophicfactoranditsreceptorTrkBtoalteredinhibitoryprefrontalcircuitryinschizophrenia[J].JNeurosci,2005,25(2):372‐383.DOI:10.1523/JNEUROSCI.4035‐04.2005.IndoY,MardyS,MiuraY,etal.Congenitalinsensitivitytopainwithanhidrosis(CIPA):novelmutationsoftheTRKA(NTRK1)gene,aputativeuniparentaldisomy,andalinkageofthemutantTRKAandPKLRgenesinafamilywithCIPAandpyruvatekinasedeficiency[J].HumMutat,2001,18(4):308‐318.DOI:10.1002/humu.1192.[7]Martin‐ZancaD,HughesSH,BarbacidM.Ahumanoncogeneformedbythefusionoftruncatedtropomyosinandproteintyrosinekinasesequences[J].Nature,1986,319(6056):743‐748.DOI:10.1038/319743a0.TacconelliA,FarinaAR,CappabiancaL,etal.TrkAalternativesplicing:aregulatedtumor‐promotingswitchinhumanneuroblastoma[J].CancerCell,2004,6(4):347‐360.DOI:10.1016/j.ccr.2004.09.011.KnezevichSR,McfaddenDE,TaoW,etal.AnovelETV6‐NTRK3genefusionincongenitalfibrosarcoma[J].NatGenet,1998,18(2):184‐187.DOI:10.1038/ng0298‐184.AmatuA,etal.Sartore‐BianchiA,BencardinoK,Tropomyosinreceptorkinase(TRK)biologyandtheroleofNTRKgenefusionsincancer[J].AnnOncol,2019,30(Suppl_8):viii5‐viii15.DOI:10.1093/annonc/mdz383.[11]HsiaoSJ,ZehirA,SireciAN,etal.DetectionoftumorNTRKgenefusionstoidentifypatientswhomaybenefitfromtyrosinekinase(TRK)inhibitortherapy[J].JMolDiagn,2019,21(4):553‐571.DOI:10.1016/j.jmoldx.2019.03.008.AntonescuCR,DicksonBC,SwansonD,etal.SpindlecelltumorswithRETgenefusionsexhibitamorphologicspectrumakintotumorswithNTRKgenefusions[J].AmJSurgPathol,2019,43(10):1384‐1391.DOI:10.1097/pas.0000000000001297.SuurmeijerAJ,DicksonBC,SwansonD,etal.ThehistologicspectrumofsofttissuespindlecelltumorswithNTRK3generearrangements[J].GenesChromosomesCancer,2019,58(11):739‐746.DOI:10.1002/gcc.22767.DavisJL,LockwoodCM,StohrB,etal.ExpandingthespectrumofpediatricNTRK‐rearrangedmesenchymaltumors[J].AmJSurgPathol,2019,43(4):435‐445.DOI:10.109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