还原型谷胱甘肽减轻淋巴瘤放疗肺损伤的临床观察
【摘要】 目的:探讨还原型谷胱甘肽对淋巴瘤放疗致肺损伤的影响。方法:选取手术后需辅助放疗的淋巴瘤患者420例，随机分为实验组和对照组，每组各210例。对照组患者进行常规三维适形放疗或调强放疗治疗，实验组患者在常规放疗治疗基础上同步给予注射还原型谷胱甘肽，1.5g/d，静脉滴注，至放疗疗程结束。采用ELISA法检测两组患者放疗前后血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-10(IL-10)、白介素-6(IL-6)水平变化，并比较两组患者放射性肺炎、肺纤维化的发生率，及放射性肺炎级别差异性。结果:实验组患者放疗后TNF-α、IL-6水平较放疗前明显降低(P<0.05);IL-10水平较放疗前明显升高(P<0.05)，而对照组患者TNF-α、IL-10、IL-6水平较放疗前明显升高(P<0.05)，放疗后实验组患者TNF-α、IL-6水平明显低于对照组(P<0.05)，IL-10水平明显高于对照组(P<0.05)。实验组患者放射性肺炎的发生率和肺纤维化的发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。实验组患者0级放射性肺炎的发生率明显高于对照组(P<0.05)，Ⅰ级、Ⅱ级放射性肺炎的发生率与对照组相比无统计学差异(P>0.05)，Ⅲ级、Ⅳ级放射性肺炎的发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论:还原型谷胱甘肽可有效减轻机体炎性反应，降低放射性肺炎及肺纤维化的发生率，并有效降低放射性肺炎的发生等级，可以作为临床防治淋巴瘤放疗致肺损伤的辅助用药。[关键词]还原型谷胱甘肽;淋巴瘤;放疗;肺损伤[中图分类号]R734.2[文献标志码]AEffectofreducedglutathioneonlunginjuryinducedbyradiotherapyforlymphomaSONGYing-ying，FANRui-juan(DepartmentofHematology，BeijingTongrenHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity，Beijing100730，China)[Abstract]Objective:Toinvestigatetheeffectofreducedglutathioneonlunginjuryinducedbyradiotherapyforlymphoma.Methods:420patientswithlymphomarequiringadjuvantradiotherapyafteroperationwererandomlydividedintoexperimentalgroupandcontrolgroup，210casesineachgroup.Thepatientsincontrolgroupreceivedconventionalthree-dimensionalconformalradiothera-pyorintensity-modulatedradiotherapy.Theexperimentalgroupwastreatedwithinjectablereducedglutathionesimultaneouslyonthebasisofconventionalradiotherapy，1.5g/day，intravenousdrip，untiltheendofthecourseofradiotherapy.Thelevelsoftumornecrosisfactor-alpha(TNF-α)，interleukin-10(IL-10)andinterleukin-6(IL-6)weremeasuredbyELISAbeforeandafterradiotherapy.Thein-cidenceofradiationpneumonia，pulmonaryfibrosisandthegradingofradiationpneumoniawerecomparedbetweenthetwogroups.Re-sults:Afterradiotherapy，thelevelsofTNF-αandIL-6intheexperimentalgroupweresignificantlylowerthanthosebeforeradiotherapy(P<0.05)，IL-10wassignificantlyhigherthanthosebeforeradiotherapy(P<0.05)，andthelevelsofTNF-α，IL-10andIL-6inthecontrolgroupweresignificantlyhigherthanthosebeforeradiotherapy(P<0.05).Afterradiotherapy，thelevelsofTNF-αandIL-6intheexperimentalgroupweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(P<0.05)，andthelevelsofIL-10weresignificantlyhigherthanthoseinthecontrolgroup(P<0.05).Theincidenceofradiationpneumoniaandpulmonaryfibrosisintheexperimentalgroupweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Theincidenceofgrade0radiationpneumoniaintheexperimentalgroupwassignificantlyhigherthanthatinthecontrolgroup(P<0.05).TherewasnosignificantdifferenceintheincidenceofgradeIandIIradiationpneumoniabetweenthetwogroups(P>0.05).TheincidenceofgradeIIIandIVradiationpneumoniaintheexperimentalgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup(P<0.05).Conclu-sion:Reducedglutathionecaneffectivelyalleviateinflammatoryreaction，reducetheincidenceofradiationpneumoniaandpulmonaryfi-brosis，andeffectivelyreducetheincidenceofradiationpneumonia，whichcanbeusedasanadjuvantdrugforclinicalpreventionandtreatmentoflunginjurycausedbylymphomaradiotherapy.[Keywords]Reducedglutathione;Lymphoma;Radiotherapy;Lunginjury134第34卷第4期2019年8月川北医学院学报(http://noth.cbpt.cnki.net)JOURNALOFNORTHSICHUANMEDICALCOLLEGEVol.34，No.4Aug.2019淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，可根据病理组织学分为非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin-lymphoma，NHL)和霍奇金淋巴瘤(hodgkin'slympho-ma，HL)两类，其中NHL发病率远高于HL[1-2]。近年来，临床调查[3]显示，淋巴瘤的发病率呈升高趋势。部分早期淋巴瘤可以通过单纯放疗达到满意的治疗效果，同时，放疗还可以用于化疗或手术后辅助治疗[4]。然而，在淋巴瘤患者接受膈上放疗的过程中，会引起气管、支气管、肺泡等肺部损伤，导致放射性肺炎、肺泡出血、肺泡弥漫性损伤及肺纤维化等并发症[5]。目前，有研究[6]报道，还原型谷胱甘肽对化疗相关性肝肾损伤具有一定的保护作用，但有关其对放疗所致肺损伤的报道较少。本研究通过探讨还原型谷胱甘肽对淋巴瘤放疗致肺损伤的作用，为临床采用恰当的辅助用药防止肺损伤提供参考。1资料与方法1.1一般资料420例患者来自2018年1月至2019年1月首都医科大学附属北京同仁医院血液内收治的淋巴瘤手术后需辅助放疗者。患者随机分为实验组和对照组，每组各210例。实验组中，男性122例，女性88例，年龄38~73岁，平均(57.64±11.38)岁;NHL203例，HL7例，TNM分期Ⅰ期56例，Ⅱ期116例，Ⅲ期38例。对照组中，男性126例，女性84例，年龄39~72岁，平均(56.89±10.62)岁;NHL204例，HL6例;TNM分期Ⅰ期54例，Ⅱ期117例，Ⅲ期39例。两组患者的一般资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准:(1)手术病理检查证实为淋巴瘤;(2)KPS评分≥80分;(3)初次隔上放疗;(4)无放疗禁忌证;(5)患者及家属签署知情同意书。排除标准:(1)慢性支气管炎;(2)严重肺间质纤维化;(3)肺气肿;(4)凝血功能异常;(5)自身免疫系统疾病。1.2方法1.2.1治疗方法两组患者入院后均行常规检查，并参照RTOG标准对放疗前呼吸道症状进行评分，放疗采用三维适形放疗，以CT扫描中可见纵隔淋巴结作为计划靶区，并以计划靶区的中心为放射野中心，单次放射剂量2Gy，每周5次，连续放疗25~30次。对照组患者进行常规膈上放疗治疗，实验组患者在常规膈上放疗治疗基础上，于每次放疗前同步给予还原型谷胱甘肽(意大利福斯卡玛生化制药公司)治疗，若不进行放疗则无需服药，1.5g/d本品溶解于100mL生理盐水中，静脉滴注，于15min内输注完毕，至放疗疗程结束。1.2.2评价指标(1)分别于放疗前及完成所有放疗治疗后抽取两组患者放疗前后外周静脉血4~5mL，室温静置30min，3000rpm离心10min，分离上层血清，于1h内采用ELISA法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-10(IL-10)、白介素-6(IL-6)水平，所有操作均按照相应的试剂盒使用说明书规范操作。(2)比较两组患者放射性肺炎及肺纤维化的发生率，并采用RTOG放射性肺炎诊断分级标准对放射性肺炎进行分级。1.3统计学分析采用SPSS20.0统计软件对数据进行处理，计量资料(x-±s)表示，行t检验，计数资料用[n(%)]表示，行χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者血清炎性因子水平比较放疗前两组患者血清炎性因子TNF-α、IL-10、IL-6水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)。放疗后实验组患者TNF-α、IL-6水平较放疗前明显降低;IL-10水平较放疗前明显升高;放疗后对照组患者TNF-α、IL-10、IL-6水平较放疗前明显升高;放疗后实验组患者TNF-α、IL-6水平明显低于对照组;IL-10水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。表1两组患者血清炎性因子水平比较(x-±s，pg/mL)项目实验组(n=210)放疗前放疗后对照组(n=210)放疗前放疗后TNF-α95.28±18.9653.14±11.94*94.09±20.2599.68±24.73IL-1053.67±15.2875.47±22.79*55.46±14.8667.47±16.08IL-685.37±15.1757.46±12.82*84.74±17.3293.27±13.63*P<0.05，与对照组放疗后相比。2.2两组患者放射性肺炎及肺纤维化发生率比较实验组患者放射性肺炎的发生率和肺纤维化的发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。2.3两组患者放射性肺炎分级比较实验组患者0级放射性肺炎的发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，Ⅰ级、Ⅱ级放射性肺炎的发生率与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，Ⅲ级、Ⅳ级放射性肺炎的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。234宋莹莹，等还原型谷胱甘肽减轻淋巴瘤放疗肺损伤的临床观察表2两组患者放射性肺炎及肺纤维化发生率比较[n(%)]组别放射性肺炎肺纤维化实验组(n=210)41(19.52)22(10.47)对照组(n=210)89(42.38)59(28.09)χ2值25.66820.940P值0.0010.001表3两组患者放射性肺炎分级比较[n(%)]组别0级Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级实验组(n=210)169(80.47)21(10.00)13(6.19)6(2.86)1(0.48)对照组(n=210)121(57.62)18(8.57)25(11.90)34(16.19)12(5.71)χ2值25.6680.2544.16621.6639.605P值0.0010.6140.4120.00110.0023讨论淋巴瘤是常见的血液系统恶性肿瘤之一，而放疗在淋巴瘤的治疗中占据重要地位，但在放疗过程中正常组织不可避免地因受到一定照射剂量而发生不同程度的放射性损伤[7-8]。在接受膈上放疗的淋巴瘤患者中，放射性肺损伤是剂量限制的主要因素之一[9]。还原型谷胱甘肽是一种在人类细胞质中自然合成的肽，广泛分布于机体各组织器官内，是细胞内一种重要的代谢调节物质[10]。研究[11-12]显示，还原型谷胱甘肽具有很强的抗氧化作用，可结合体内自由基，将其转化成容易代谢的酸类物质，加速排泄，也可阻断脂质过氧化连锁反应，减轻组织损伤。研究[13]还显示，还原型谷胱甘肽可直接与化疗药物代谢产物结合形成低毒代谢产物，可作为化疗的辅助用药，不影响疗效而减轻化疗造成的损伤，从而提高化疗的剂量。因此，补充外源性还原型谷胱甘肽可能对预防淋巴瘤放疗致肺损伤具有一定的临床意义。TNF-α是炎性反应的重要细胞因子，研究[14]发现，TNF-α水平变化与放射性肺损伤的危险程度有关。IL-10是一种最重要的抗炎性细胞因子，也是一种多功能负性调节因子[15]。据报道[16]，IL-10可抑制放射性肺损伤的发生。IL-6是一种重要的促炎性因子，其在放射性肺损伤的发生与进展中起到重要作用[17]。本研究结果显示，放疗后实验组患者TNF-α、IL-6水平较放疗前明显降低(P<0.05)，IL-10水平较放疗前明显升高(P<0.05)，放疗后对照组患者TNF-α、IL-10、IL-6水平较放疗前明显升高(P<0.05)，放疗后实验组患者TNF-α、IL-6水平明显低于对照组(P<0.05)，IL-10水平明显高于对照组(P<0.05)，提示还原型谷胱甘肽可有效降低淋巴瘤放疗患者机体内的促炎性因子水平及提高抗炎性因子水平，而由于这些炎性因子在放射性肺炎的发生发展中发挥重要作用[18-19]，故应用外源性还原型谷胱甘肽有可能有助于预防放射性肺损伤的发生。本研究对两组患者放射性肺炎及肺纤维化的发生情况进行了分析比较，结果显示，实验组患者放射性肺炎的发生率和肺纤维化的发生率均明显低于对照组(P<0.05)，提示还原型谷胱甘肽可有效降低放射性肺炎及肺纤维化的发生率。同时，结果还显示，实验组患者0级放射性肺炎的发生率明显高于对照组(P<0.05)，Ⅰ级放射性肺炎的发生率与对照组相比无统计学差异(P<0.05)，Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级放射性肺炎的发生率明显低于对照组，提示应用外源性还原型谷胱甘肽不仅能有效降低放射性肺炎的发生率，还能降低放射性肺炎的发生等级。综上所述，还原型谷胱甘肽可有效减轻机体炎性反应，降低放射性肺炎及肺纤维化的发生率，并有效降低放射性肺炎的发生等级，可以作为临床防治淋巴瘤放疗致肺损伤的辅助用药。参考文献[1]HanTJ，LiJS，LuanXT，etal.DietaryfatconsumptionandNon-Hodgkin”slymphomarisk:Ameta-analysis[J].Nutrition&Canc-er，2017，69(2):221-228.[2]PetrauschU，SamarasP，Veit-HaibachP，etal.Hodgkin'slymphomainremissionafterfirst-linetherapy:whichpatientsneedFDG-PET/CTforfollow-up?[J].AnnalsofOncologyOfficialJournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology，2017，21(5):1053-1057.[3]MaruyamaD.Malignantlymphomainadolescentsandyounga-dults:fromtheviewpointofphysicians[J].RinshoKetsueki，2017，58(8):1060-1068.[4]张婧.单纯放疗联合放化疗在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤治疗中的应用研究[J].临床医药文献电子杂志，2017，4(31):5972-5972.[5]程静，姚晔，谢丛华.放射性肺损伤与Th1/Th2免疫失衡研究进展[J].中华放射肿瘤学杂志，2017，26(6):706-710.[6]MercerSW，FontaineSL，WarrCG，etal.Reducedglutathionebio-synthesisinDrosophilamelanogastercausesneuronaldefectslinkedtocopperdeficiency[J].JournalofNeurochemistry，2016，137(3):360-370.[7]迟红玉，曹月娟.放疗导致心脏损伤的发生机制及防治进展[J].天津医药，2018，46(10):114-118.[8]TokatAO，AkbulutA，BillurD，etal.Montelukastattenuatesradio-activeI131inducedpulmonarydamageonrats[J].InternationalJournalofRadiationBiology，2018，94(6):1-28.(下转第467页)本刊网址:http://www.nsmc.edu.cn作者投稿系统:http://noth.cbpt.cnki.net邮箱:xuebao@nsmc.edu.cn334王家珍，等两种不同通气模式用于老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者的疗效分析PaCO2、HR、RR低于SMV组，血pH值、PaO2高于SMV组(P<0.05);LPV组的有创通气时长、机械通气总时长、1周内再次插管率、VAP发生率、住院死亡率低于SMV组(P<0.05)。这可能与老年COPD患者肺泡的弹性功能差，且很多患者伴有肺大泡有关。在肺保护性通气模式下，较小的潮气量降低了气道内压力，从而有效的避免了气压伤。同时，呼气末给予适当的PEEP，保持肺泡开放状态，有利于改善通气和换气功能。而序贯通气模式在有创通气期间采用常规的通气模式给予较大的VT改善通气，未使用肺泡开放策略，可能有导致呼吸机相关肺损伤及肺泡萎陷的风险。综上所述，肺保护性通气模式对老年COPD并Ⅱ型呼吸衰竭患者的治疗效果优于有创+无创序贯通气模式，且VAP发生率、患者住院死亡率低，值得临床推广应用。参考文献[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36(4):255-264.[2]中华医学会重症医学分会.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的机械通气指南(2007)[J].中国危重病急救医学，2007，19(9):513-518.[3]韩慧.保护性机械通气在老年COPD伴肺大泡合并Ⅱ型呼吸衰竭中的效果[J].中国医药指南，2016，14(29):127.[4]安亚东，张勇.呼吸衰竭合并慢性阻塞性肺疾病的有创与无创呼吸机序贯治疗[J].中国实用医药，2014(17):171-172.[5]黄华兴，陈飞鹏.以肺部感染控制窗为切换点的序贯机械通气治疗慢性阻塞性肺疾病所致呼吸衰竭临床研究的Meta分析[J].实用医学杂志，2013，29(4):646-649.[6]赵丽娟.呼吸机肺保护性通气治疗老年重症肺炎可行性及意义探究[J].中国继续医学教育，2015，7(20):98-99.(收稿日期:2019-04-08学术编辑:刘世平)(上接第433页)[9]AvanzoM，BarbieroS，TrovoM，etal.Voxel-by-voxelcorrelationbetweenradiologicallyradiationinducedlunginjuryanddoseafterimage-guided，intensitymodulatedradiotherapyforlungtumors[J].PhysMed，2017，42(9):150-156.[10]SwietekK，JuszczykJ.Reducedglutathioneconcentrationineryth-rocytesofpatientswithacuteandchronicviralhepatitis[J].Jour-nalofViralHepatitis，2015，4(2):139-141.[11]DamgaardD，BjrnME，SteffensenMA，etal.Reducedglutathioneasaphysiologicalco-activatorintheactivationofpeptidylargininedeiminase[J].ArthritisResearch&Therapy，2016，18(1):1-7.[12]GangwarC，SaxenaA，PatelA，etal.EffectofreducedgutathionesupplementationoncryopreservationinducedspermcryoinjuriesinMurrahBullsemen[J].AnimalReproductionScience，2018，192:171-178.[13]PalazzoloDL，ElyEA.Arsenictrioxideandreducedglutathioneactsynergisticallytoaugmentinhibitionofthyroidperoxidaseactivityinvitro[J].BiologicalTraceElementResearch，2015，165(1):110-117.[14]刘文其，袁堃，范小玲，等.放射性肺损伤大鼠血清TNF-α水平变化及意义[J].山东医药，2013，53(28):28-30.[15]CannaS，SladeK，PaesslerM，etal.IL-10isacriticalnegativereg-ulatorofmacrophageactivationsyndrome[J].PediatricRheuma-tology，2012，10(Suppl1):A110.[16]崔莹，吕达，乔文波.IL-6、IL-8和IL-10与放射性肺损伤相关性研究[J].实用肿瘤学杂志，2014，9(3):202-206.[17]陈茜，李红霞，许阳，等.血清IL-6、TGF-β、IL-33及S100A8水平与放射性肺损伤的相关性研究[J].临床肺科杂志，2018，23(9):40-45.[18]DengB，DengC，ChengZ.ChineseHerbalextractionsforrelievingradiationinducedlungInjury:Asystematicreviewandmeta-analy-sis[J].Evidence-BasedComplementrayandAlternativeMedicine，2017，2017(3):1-16.[19]ChenHX，XiangH，XuWH，etal.Manganesesuperoxidedis-mutasegene-modifiedmesenchymalstemcellsattenuateacutera-diation-inducedlunginjury[J].HumanGeneTherapy，2017，28(6):523.(收稿日期:2019-02-26学术编辑:谭榜宪)本刊网址:http://www.nsmc.edu.cn作者投稿系统:http://noth.cbpt.cnki.net邮箱:xuebao@nsmc.edu.cn764
