血清UA_Cys_C和hs_CRP与慢性心力衰竭相关性研究
【摘要】 目的探讨血清尿酸（UA）、胱抑素C（Cys-C）和高敏C反应蛋白（hs-CRP）与慢性心力衰竭发病的相关性。方法选取2017年12月至2018年12月在南通大学第二附属医院心内科住院的慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）患者150例作为观察组。同时选取同时期心内科住院的非慢性心力衰竭患者150例作为对照组。采用日立7600全自动生化分析仪检测患者血清UA、Cys-C和hs-CRP的水平。结果 观察组UA、Cys-C、hs-CRP、LAD、LVEDD显著高于对照组，LVEF显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。不同心功能NYHA分级的CHF患者血清UA、Cys-C和hs-CRP水平比较差异有统计学意义（P<0.01），心功能越差的患者，血清UA、Cys-C和hs-CRP水平越高。Logistic回归分析显示，UA（OR=1.040，95%CI=1.020~1.060，P<0.05）、Cys-C（OR=1.08，95%CI=1.055~1.106，P<0.01）和hs-CRP（OR=1.130，95%CI=1.083~1.179，P<0.01）是CHF的独立危险因素。结论血清UA、Cys-C和hs-CRP与CHF密切相关。[关键词]慢性心力衰竭;尿酸;胱抑素C;高敏C反应蛋白慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)是由多因素引起的难以治愈的疾病，据统计，HF影响了全球约1%~2%的成年人[1]。其较高的死亡率和医疗费用引起了社会的广泛关注[2]。因此，对CHF危险因素的识别将提示预后并可指导患者的治疗。尿酸（uricacid，UA）除了作为痛风的诊断指标外，还与代谢综合征、慢性肾病和中风有关[3-5]。近年来，UA与心血管疾病的关系一直受到人们的广泛关注。有文献报道，UA能够反映CHF患者合并肾功能损害的严重程度[6]。高敏C反应蛋白（highsensitivityc-reactiveprotein，hs-CRP）是机体炎症反应程度的一个重要指标。血清胱抑素C（CystatinC，Cys-C）是分泌型蛋白的一种，可参与心血管疾病的发生和发展[7]。本研究通过观察CHF患者血清UA、Cys-C和hs-CRP的水平变化，以探讨其在CHF中的作用和意义。1 资料与方法1.1一般资料选取2017年12月至2018年12月在南通大学第二附属医院心内科住院的CHF患者150例作为观察组。所有患者均符合参照我国心力衰竭指南关于CHF的诊断标准[8]，排除恶性肿瘤、肺动脉DOI:10.3969/j.issn.1009-816x.2020.03.027作者单位:226001南通大学第二附属医院栓塞、血液系统疾病、以及肝肾功能不全的患者。选取同期在我院心内科住院的非CHF患者150例作为对照组。观察组男71例，女79例，年龄43~87岁，平均（65.1±9.9）岁。其中高血压性心脏病患者54例，冠心病患者82例，心脏瓣膜病患者12例，扩张型心肌病患者2例;观察组患者根据NYHA分级心功能分级:心功能Ⅱ级者50例，Ⅲ级者52例，Ⅳ级者48例。对照组男74例，女76例，年龄41~86岁，平均（64.9±10.3）岁。其中高血压性心脏病患者58例，冠心病患者83例，心脏瓣膜病患者7例，病毒性心肌炎2例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者在参与本研究前均已签署知情同意书。1.2方法患者于入院后抽取空腹12h以上静脉血5mL，3000r离心分离血清保存于-80℃冰箱备用。采用日立7600全自动生化分析仪检测血生化指标。血清UA、Cys-C水平采用酶法检测，血清hs-CRP水平采用免疫透射比浊法进行检测。采用心脏彩色超声记录仪(美国AGU-SON128XP/10型)测定左心房舒张期末内径（LAD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）和左心室射血分数（LVEF）水平。1.3统计学处理采用SPSS22.0版进行统计分析。连续资料采用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析，两两比较采用心脑血管病防治2020年6月第20卷第3期Cardio-CerebrovascDisPrevTreat,June2020,Vol.20,No.3·314·LSD-t法。分类资料采用百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验。采用Logistic回归分析各生化指标对CHF发病风险的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1两组生化指标及心功能观察组UA、Cys-C、hs-CRP、LAD、LVEDD显著高于对照组，LVEF显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。表1CHF患者与非CHF患者两组生化指标及心功能比较（x±s）观察组（n=150）对照组（n=150）t/χ2值P值项目UA（μmol/L）474.92±75.1832.844<0.0123.778<0.01Cys-C（mg/L）1.41±0.2726.678<0.01hs-CRP（mg/L）6.93±2.4220.066<0.01LAD（mm）44.32±5.7117.447<0.01LVEDD（mm）56.21±5.92LVEF（%）-34.232<0.0134.57±6.39注:LAD:左心房舒张期末内径;LVEDD:左心室舒张末期内径;LVEF:左心室射血分数;UA:尿酸;Cys-C:胱抑素C;hs-CRP:高敏C反应蛋白;CHF:慢性心力衰竭2.2观察组不同心功能分级患者血清UA、Cys-C和hs-CRP水平比较不同心功能NYHA分级的CHF患者血清UA、Cys-C和hs-CRP水平比较差异有统计学意义（P<0.01），心功能越差的患者，血清UA、Cys-C和hs-CRP水平越高，见表2。248.07±38.680.68±0.241.63±0.3832.72±4.2345.77±4.2860.66±6.76表2不同心功能分级CHF患者血清UA、Cys-C和hs-CRP水平比较（x±s）40.249<0.0181.555<0.0151.236<0.014.73±1.826.54±2.34a9.74±3.13ab1.13±0.321.42±0.24a1.74±0.43abUA（μmol/L）Cys-C（mg/L）hs-CRP（mg/L）组别心功能Ⅱ级（n=50）392.12±69.33心功能Ⅲ级（n=52）453.74±73.62a心功能Ⅳ级（n=48）583.24±83.23abF值P值注:UA:尿酸;Cys-C:胱抑素C;hs-CRP:高敏C反应蛋白;CHF:慢性心力衰竭;与心功能Ⅱ级组比较aP<0.05，与心功能Ⅲ级组比较bP<0.052.3CHF的危险因素的多因素Logistic回归分析以CHF（0=否，1=是）为因变量，以UA、Cys-C、hs-CRP、LAD、LVEDD及LVEF为自变量纳入多因素Logistic回归模型。结果显示，UA、Cys-C和hs-CRP是CHF的独立危险因素，见表3。表3CHF的危险因素多因素Logistic回归分析Bχ2OR值95%CIP值SE项目0.0390.04910.2031.0401.020~1.060<0.05UA0.0770.04341.6231.0801.055~1.106<0.01Cys-C0.1220.06231.7941.1301.083~1.179<0.01hs-CRP1.2360.914~1.523>0.050.2120.231LAD1.1200.751~2.013>0.050.1130.132LVEDD-0.0370.1320.9640.917~1.103>0.05LVEF注:UA、Cys-C、hs-CRP、LAD、LVEDD、LVEF、CHF注解见表13.9736.4852.1243 讨论CHF是世界范围内的公共卫生问题。据报道，全球大约有3800万人患有CHF，并且其发病率仍以50%每年的速度在增加。大量基础和临床研究表明，CHF的发生、发展是一个循序渐进的慢性过程，包括细胞因子活化、持续激活的神经内分泌、血液动力学表现异常、以及细胞内信号通路的改变等。心室重塑和心肌细胞坏死等病理生理过程的发生和发展可引起心室功能恶化，最终导致终末期心力衰竭[9]。UA是人体嘌呤代谢的最终产物，是机体发生炎症反应以及氧化代谢损伤以后的直接标记物。CHF患者血清UA升高的原因是多方面的:代谢障碍和组织缺氧等可通过激活黄嘌呤氧化酶的活性使尿酸生成增多;心功能下降可使肾血流量降低，进而使尿酸排出减少。过高的血UA水平可通过促进脂质过氧化、炎症反应、和内皮功能损伤和来加重心肌损伤。Cys-C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可用于预测心源性不良事件的发生。hs-CRP可直接抑制一氧化氮的产生，而一氧化氮反过来又抑制血管生成，而血管生成是慢性缺血的重要代偿机制。因此，hs-CRP可能促进CHF的发展和恶化[10]。hs-CRP的其他促炎作用包括诱导单核细胞中的炎症因子和组织因子，hs-CRP对人内皮细胞具有直接促炎作用，与CHF患者的不良临床结局相关[11]。据报道，IL-6等细胞因子诱导的hs-CRP可增加细胞因子刺激心肌细胞中iNOS的表达，激活IL-6-CRP通路可能导致CHF中肌钙蛋白依赖性收缩功能障碍的急性失代偿[12]。本研究发现观察组UA、Cys-C、hs-CRP显著高于对照组。不同心功能NYHA分级的CHF患者血清UA、Cys-C和hs-CRP水平存在显著性差异，心功能越差的患者，血清UA、Cys-C和hs-CRP水平越高，提示UA、Cys-C和hs-CRP随着心功能NYHA分级的增高、心力衰竭病情程度的加重而升高。Logistic回归分析显示，UA、Cys-C和hs-CRP是CHF的独立危险因素。先前的meta分析显示，每增加1mg/dL的血清UA，CHF的风险增加19%[13]。一项来自德国纳入了207个CHF患者的研究发现，CHF死亡患者的血清Cys-C水平显著高于幸存者[14]。Kang等[15]的研究发现，hs-CRP水平升高，可增加CHF的发病风险，这与本文结果一致。综上所述，血清UA、Cys-C和hs-CRP随着心功能NYHA分级的增高、心力衰竭病情程度的加重而升高。血清UA、Cys-C和hs-CRP是CHF患者的独立危险因素。CHF发病风险随着血清UA、Cys-C和hs-CRP水平的升高而增加。心脑血管病防治2020年6月第20卷第3期Cardio-CerebrovascDisPrevTreat,June2020,Vol.20,No.3参考文献[1]张晓伟，刘广忠，李悦，等.心衰生物标记物研究新进展[J].现代生物医学进展，2015，15(3):558-561.[2]MembersWG,MozaffarianD,BenjaminEJ,etal.Heartdiseaseandstrokestatistics-2016update:AreportfromtheAmericanHeartAssociation[J].Circulation,2016,133(4):e38.[3]KhicharS,ChoudharyS,SinghVB,etal.Serumuricacidlevelasadeterminantofthemetabolicsyndrome:Acasecontrolstudy[J].DiabetesMetabSyndr,2017,11(1):19-23.[4]HsiehYP,ChangCC,YangY,etal.Theroleofuricacidinchronickidneydiseasepatients.[J].Nephrology,2017,22(6):441-448.[5]KameiK,KontaT,HirayamaA,etal.Associationsbetweenserumuricacidlevelsandtheincidenceofnonfatalstroke:anationwidecommunity-basedcohortstudy[J].ClinExpNephrol,2017,21(3):497-503.[6]YuT,YingC,BaoD,etal.Serumuricacidasanindexofimpairedrenalfunctionincongestiveheartfailure[J].JGeriatrCardiol,2012,9(2):137-142.[7]GevorgyanMM,VoroninaNP,GoncharovaNV,etal.CystatinCasamarkerofprogressingcardiovasculareventsduringcoronaryheartdisease[J].BullExpBiolMed,2017,162(4):421-424.[8]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志，2014，42(2):3-10.·315·[9]PrasadSVN,DuanZH,GuptaMK,etal.UniquemicroRNAprofileinend-stageheartfailureindicatesalterationsinspecificcardiovascularsignalingnetworks[J].PlosOne,2017,12(3):e0170456.[10]SprostonNR,ElMM,SlevinM,etal.TheeffectofC-reactiveproteinisoformsonnitricoxideproductionbyU937monocytes/macrophages[J].FrontImmunol,2018,2(90):1500.[11]PasceriV,WillersonJT,YehET.DirectproinflammatoryeffectofC-reactiveproteinonhumanendothelialcells.[J].Circulation,2000,102(18):2165-2168.[12]MatsumotoM,TsujinoT,Lee-KawabataM,etal.Seruminterleukin-6andC-reactiveproteinaremarkedlyelevatedinacutedecompensatedheartfailurepatientswithleftventricularsystolicdysfunction[J].Cytokine,2010,49(3):264-268.[13]HuangH,HuangB,LiY,etal.Uricacidandriskofheartfailure:asystematicreviewandmeta-analysis[J].EurJHeartFail,2014,16(1):15-24.[14]BreidthardtT,SabtiZ,ZillerR,etal.DiagnosticandprognosticvalueofcystatinCinacuteheartfailure[J].ClinBiochem,2017,50(18):1007-1013.[15]LiuZM,LiJ,ChenM,etal.Relationshipofhigh-sensitivityC-reactiveproteinconcentrationsandsystolicheartfailure[J].CurrVascPharmacol,2017,15(4):390-396.（收稿日期:2019-06-21）（本文编辑:林雪怡）（上接第285页）withmyocardialinfarction,arrhythmias,andsuddendeathinpatientswithvasospasticangina[J].Circulation,1987,75(6):1110-1116.[22]MaseriA,SeveriS,NesM,etal."Variant"angina:oneaspectofacontinuousspectrumofvasospasticmyocardialischemia.Pathogeneticmechanisms,estimatedincidenceandclinicalandcoronaryarteriographicfindingsin138patients[J].AmJCardiol,1978,42(6):1019-1035.[23]LooiKL,GraceA,AgarwalS.Coronaryarteryspasmandventriculararrhythmias[J].PostgradMedJ,2012,88(1042):465-471.[24]OkumuraK,YasueH,MatsuyamaK,etal.Sensitivityandspecificityofintracoronaryinjectionofacetylcholinefortheinductionofcoronaryarteryspasm[J].JAmCollCardiol,1988,12(4):883-888.[25]NakaoK,OhgushiM,YoshimuraM,etal.Hyperventilationasaspecifictestfordiagnosisofcoronaryarteryspasm[J].AmJCardiol,1997,80(5):545-549.[26]LangbergJ,PortsT,SauveM,etal.Coronaryspasmandabortedsudden-deathinpatientswithoutstructuralheart-disease[J].Circulation,1986,74S(42):11.[27]IgarashiY,TamuraY,SuzukiK,etal.Coronaryarteryspasmisamajorcauseofsuddencardiacarrestinsurvivorswithoutunderlyingheartdisease[J].CoronArteryDis,1993,4(2):177-185.[28]MacAlpinR.Cardiacarrestandsuddenunexpecteddeathinvariantangina:complicationsofcoronaryspasmthatcanoccurintheabsenceofsevereorganiccoronarystenosis[J].AmHeartJ,1993,125(4):1011-1017.[29]MeiselS.Usefulnessofimplantablecardioverter-defibrillatorsinrefractoryvariantanginapectoriscomplicatedbyventricularfibrillationinpatientswithangiographicallynormalcoronaryarteries[J].AmJCardiol,2002(89):1114-1116.[30]NishizakiM,SakuradaH,SuzukiM,etal.Clinicalimplicationsofanimplantablecardioverter-defibrillatorinpatientswithvasospasticanginaandlethalventriculararrhythmia[J].JAmCollCardiol,2012,60(10):908-913.[31]EschalierR,Souteyra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