华法林周剂量给药策略治疗非瓣膜性心房颤动患者的疗效及可行性分析
【摘要】 目的:对于非瓣膜性心房颤动患者，评估两种不同华法林给药策略的抗凝疗效。方法:选择我院2015年1月至2019年1月收治的有抗凝指征、首次给药1周后国际标准化比值（INR）未达标的163例非瓣膜性心房颤动患者，随机分为周剂量组（n=82）和日剂量组（n=81）。周剂量组按每周总剂量调整华法林日剂量（每日剂量可不同），日剂量组按每日固定剂量给予华法林。研究主要终点包括两组INR达到稳定时间（连续3次INR达标≥2次）、INR在目标范围时间的百分比（TTR）、TTR达标率、亚治疗（INR<1.5）和超治疗（INR>4）INR百分比，次要终点为随访期间血栓栓塞及出血事件的发生情况。结果:周剂量组和日剂量组INR稳定时每日平均剂量差异无统计学意义[（2.5±1.0）mgvs（2.7±1.1）mg，P=0.349]。周剂量组INR达到稳定的平均时间显著短于日剂量组[（11.7±11.9）周vs（19.3±19.1）周，P<0.01]。周剂量组平均TTR[（55.6%±26.0%）vs（45.0%±25.5%），P<0.01]、TTR达标率（45.1%vs27.2%，P<0.05）均显著高于日剂量组。周剂量组亚治疗(18.3%vs23.1%，P<0.01）和超治疗INR百分比（2.0%vs3.0%，P=0.100）均低于日剂量组，但后者差异无统计学意义。周剂量组血栓栓塞事件（1.2%vs9.9%，P<0.05）、总体不良事件（3.7%vs17.3%，P<0.01）的发生率显著低于日剂量组，出血事件（2.4%vs7.4%，P=0.269）虽也较日剂量组低，但差异无统计学意义。结论:对于非瓣膜性心房颤动患者，与华法林每日固定剂量给药策略相比，周剂量给药策略能显著提高抗凝治疗的疗效，更快地达到目标INR，降低不良事件的发生率。关键词华法林;非瓣膜性;心房颤动;抗凝;剂量调整;疗效TheEfficacyandFeasibilityofWeekly-dosageStrategyofWarfarinPrescriptioninPatientsWithNon-valvularAtrialFibrillationCHENYu,ZHOUHonglin,ZHUSuyan,MAODan,ZHANGLi,CUIHanbin.DepartmentofCardiology,NingboHospital,ZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Ningbo(315100),Zhejiang,ChinaCorrespondingAuthor:CUIHanbin,Email:hanbincui@hotmail.comAbstractObjectives:Toevaluatetheanticoagulantefficacyofwarfarinconsideringtwodifferentadministrationstrategiesinpatientswithnon-valvularatrialfibrillation.Methods:Thepatientswithnon-valvularatrialfibrillationandCHA2DS2-VAScscore≥2points(femaleCHA2DS2-VAScscore≥3points)wererecruitedinNingboHospital,ZhejiangUniversitySchoolofMedicine,fromJanuary2015toJanuary2019.Ifinternationalnormalizedratio(INR)didnotmeetthestandardafterinitialwarfarinempiricaltreatment(2.5mg/d)foroneweek,thepatientswerethenrandomlyassignedtoweekly-dosagegroup(n=82)ordaily-dosage(n=81).Theweekly-dosagestrategywasadjustedthedailydoseofwarfarinaccordingtothetotalweeklydose(differentdailydose),ThewarfarinwasprescribedatafixeddailydoseorafixedweeklydoseaccordingtoINRfluctuationfordaily-dosageandweekly-dosagegroup,repectively.Sothedailydoseforweekly-dosagestrategymaybedifferent.TheprimaryendpointsincludedthetimeofachievingtargetINR,percentageoftimeintargetrangeofINR(TTR),therateofTTRreachingtarget,frequencyofsubtherapy(INR<1.5)andsupertherapy(INR>4).Thesecondaryendpointswerethromboembolismandhemorrhageeventsduringfollow-up.Results:Therewasnosignificantdifferenceinmeandailydosageofwarfarin([2.5±1.0]mgvs[2.7±1.1]mg,P=0.349)基金项目:浙江省宁波市社会发展攻关项目（2014C50071）作者单位:315100浙江省宁波市，浙江大学医学院宁波医院心内科（陈宇、周宏林、崔翰斌），药剂科（朱素燕），内科（毛丹）;浙江大学附属第一医院心内科（张力）通信作者:崔翰斌Email:hanbincui@hotmail.com中图分类号:R541文献标识码:A文章编号:1000-3614（2020）04-0368-06DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2020.04.009中国循环杂志2020年4月第35卷第4期（总第262期）ChineseCirculationJournal，April，2020，Vol.35No.4（SerialNo.262）369betweenweekly-dosagegroupanddaily-dosagegroupwhenINRwasstable.Comparedwithdaily-dosagegroup,TTRandTTRcompliancerateinweekly-dosagegroupwassignificantlyhigher,respectively(bothP<0.05).Additionally,thetimeofINRreachingstabilitywassignificantlyshorter([11.7±11.9]weeksvs[19.3±19.1]weeks,P<0.01),andthesubtherapeuticratewaslowerthanthatindaily-dosegroup(18.3%vs23.1%,P<0.01).TheINRpercentageoftimeatasupertherapeuticlevelinweekly-dosagegroupwaslowerthanthatindaily-dosagegroup(2.0%vs3.0%,P=0.100).Therewasonlyonecaseoccurredcerebralinfarctionandtwocasesofhaemorrhageeventsintheweekly-dosagegroup,whiletherewere8casesofembolismand6casesofhaemorrhageinthedaily-dosagegroup.Theincidenceofembolismevents(1.2%vs9.9%,P<0.05)andcompoundendpointevents(3.7%vs17.3%,P<0.05)intheweekly-dosagegroupweresignificantlylowerthanthatinthedaily-dosagegroup.Conclusions:Forpatientswithnon-valvularatrialfibrillation,weekly-dosagestrategyofwarfarinprescriptioncansignificantlyimprovestheefficacyofanticoagulationtherapy,achievethetargetINRfasterandreducetheincidenceofadversereactioneventscomparedwithclassicwarfarindaily-dosagestrategy.Keywordswarfarin;non-valvular;atrialfibrillation;anticoagulant;doseadjustment;efficacy(ChineseCirculationJournal,2020,35:368.)华法林是心房颤动（房颤）患者抗凝治疗的基石，能显著减少血栓栓塞引起的致残、致死事件的发生。尽管近年来相关研究表明新型口服抗凝药在抗凝疗效上不劣于华法林，但因其国内价格昂贵、医保限制、基层医院普及率低、不适用于瓣膜性房颤等因素，限制了其使用[1]，因此应用华法林对房颤进行抗凝治疗仍有价值。但华法林抗凝治疗存在个体药物代谢差异大、治疗安全窗狭窄、食物和药物等影响因素多等问题，有潜在出血及栓塞的风险，因此需要患者规范服用华法林，密切监测国际标准化比值（INR），达到安全、有效的抗凝状态。目前华法林剂量主要通过调整每日摄入量的方式滴定，但在微剂量增减上操作较困难，易出现调整不准确、INR波动大、分割药片难等问题。因华法林半衰期约36~42h[2]，抗凝作用的变化滞后于血药浓度的变化，短期血药浓度改变不会引起抗凝效果显著改变[3-4]，为华法林周剂量调整给药提供了药代动力学依据。因此，本研究采用每周总剂量对华法林用量进行滴定，探究其可行性及比较其与每日固定剂量治疗非瓣膜性房颤（NVAF）患者的疗效及安全性差异。1资料与方法1.1研究对象入选2015年1月至2019年1月浙江大学医学院宁波医院收治的163例NVAF患者。纳入标准:（1）明确诊断为NVAF的患者。NVAF诊断参照美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）联合美国心律学会（HRS）于2019年发布的房颤管理指南（因抗凝强度不同、栓塞风险不同、CHA2DS2-VASc评分不适用等因素，瓣膜性房颤患者不纳入本研究）。（2）具有华法林抗凝治疗指征（CHA2DS2-VASc评分≥2分，女性CHA2DS2-VASc评分≥3分）且无抗凝禁忌证[1]，且入院后启动华法林治疗1周后INR未达到目标值者（以2.5mg/d初始剂量开始服用华法林，目标INR为2.0~3.0，当患者年龄≥75岁或HAS-BLED评分≥3分时，目标INR为1.6~2.5[5-6]）。排除标准:肝肾等功能明显异常;伴有出血倾向或者出血史、严重贫血等抗凝禁忌证;精神系统病变;近期重大手术或者外伤。所有研究对象均签署知情同意书。1.2研究方法163例患者随机分为周剂量组（n=82）和日剂量组（n=81）。日剂量组根据INR调整每日剂量，增减0.625~1.250mg/d，每日剂量相同;周剂量组根据INR按每周总剂量调整用药，增减1.25~5.00mg/周，每日剂量可不等，如原剂量周一至周四2.5mg/d，周五至周日1.25mg/d，增加2.5mg/周后为周一至周六2.5mg/d，周日1.25mg/d。具体剂量计算参照我国华法林抗凝治疗的专家共识[7];每隔1周于门诊监测1次INR，INR稳定后可逐渐延长至每个月监测1次;记录开始抗凝治疗后至少6个月INR值情况及华法林剂量，主要终点包括达到INR稳定时间、INR在目标范围时间的百分比（TTR）、TTR达标率、亚治疗（INR<1.5）和超治疗（INR>4）INR的百分比，次要终点为随访期间的血栓栓塞及出血事件发生情况。1.3观察指标TTR:采用TTR评价华法林的抗凝治疗质量，TTR的计算采用Rosendaal方法,患者至少随访6个月，排除前6周数据[8]。TTR达标率:根据国外一项回顾性研究，对中国循环杂志2020年4月第35卷第4期（总第262期）ChineseCirculationJournal，April，2020，Vol.35No.4（SerialNo.262）370于年龄≥75岁的NVAF患者，TTR≥60%时具有净临床效益[9];2006年发表的ACTIVE-W研究显示，阿司匹林及氯吡格雷对比华法林体现华法林治疗优越性的最低TTR为58%[10]，因此本研究认为，TTR≥60%时视为TTR达标。INR达到稳定时间:首次给药至INR达到稳定状态的时间。本研究认为连续3次测定INR达标2次，且未更改华法林剂量时，视为INR达到稳定。亚治疗和超治疗INR百分比:当患者INR<2.0时，脑卒中风险增加;INR<1.5时，几乎无抗凝效果[5,7]。意大利学者进行的一项前瞻性研究中，INR>4.5时出血事件发生率增加了4倍[11]。另一项与华法林相关出血的研究发现，出血开始时的INR中位数为3.75[12]。因此本研究认为INR<1.5时为亚治疗，INR>4时为超治疗，与国外一项随机对照试验标准相同[13]。淤斑、眼结膜下出血、痔疮出血、经期延长或经量增多、镜下血尿。严重出血包括:显性及经内镜或造影检查的隐匿性胃肠道出血、肉眼血尿、咯血、输血≥两个单位、失血致心跳呼吸骤停及死亡、大量血胸、失血≥600ml、低血压、贫血（红细胞比容<0.20）。1.4统计学方法采用SPSS23.0统计软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。计数资料用百分比表示，根据数据特点，采用χ2检验、耶茨连续性修正、Fisher精确性检验法进行分析。检验水准α=0.05。P<0.05为差异有统计学意义。2结果临床事件:血栓栓塞事件包括缺血性脑卒中和非中枢神经系统栓塞事件，如肺栓塞、下肢血管栓塞，心肌梗死等;出血事件根据Fihn等[14]的研究，将出血分为轻度出血及严重出血。轻度出血包括:轻微鼻出血、牙龈出血、痰中带血、皮肤出血点（或）两组患者基线资料比较（表1）:纳入的163例NVAF患者，平均年龄（69.1±9.9）岁，女性39例（23.9%），男性124例（76.1%），平均随访（84.7±56.3）周。周剂量组和日剂量组的患者各项基线资料差异均无统计学意义（P均>0.05）。表1两组患者基线资料比较[例(%)]项目周剂量组(n=82)年龄(岁,±s)女性CHA2DS2-VASc评分(分,±s)HAS-BLED评分(分,±s)≥75岁HAS-BLED评分≥3分目标国际标准化比值1.6~2.5既往史高血压扩张型心肌病肥厚型心肌病糖尿病心功能不全脑卒中冠心病肾功能不全高脂血症69.3±9.323(28.0)3.2±1.21.5±0.929(35.4)13(15.9)35(42.7)39(47.6)5(6.1)1(1.2)8(9.8)19(23.2)10(12.2)7(8.5)2(2.4)11(13.4)日剂量组(n=81)68.8±10.516(19.8)3.1±1.11.4±1.025(30.9)12(14.8)29(35.8)42(51.9)5(6.2)4(4.9)7(8.6)28(34.6)11(13.6)14(17.3)4(4.9)7(8.6)P值0.7520.1420.7940.7140.5420.8540.3680.5841.0000.3560.8060.1080.7920.0960.6660.331两组患者抗凝观察指标的比较（表2，图1、2）:周剂量组和日剂量组INR稳定时每日平均剂量差异无统计学意义[（2.5±1.0）mgvs（2.7±1.1）mg，P=0.349]。周剂量组INR达到稳定的平均时间显著短于日剂量组[（11.7±11.9）周vs（19.3±19.1）周，P<0.01]。周剂量组平均TTR[（55.6%±26.0%）vs（45.0%±25.5%），P<0.01]、TTR达标率（45.1%vs27.2%，P<0.05）均显著高于日剂量组。周剂量组亚治疗(18.3%vs23.1%，P<0.01）和超治疗INR百分比（2.0%vs3.0%，P=0.100）均低于日剂量组，但后者差异无统计学意义。中国循环杂志2020年4月第35卷第4期（总第262期）ChineseCirculationJournal，April，2020，Vol.35No.4（SerialNo.262）表2两组患者抗凝观察指标比较（±s）项目周剂量组(n=82)日剂量组(n=81)随访时间(周)随访次数(次)INR稳定时每日剂量(mg/d)INR达到稳定时间(周)TTR(%)TTR达标[例(%)]亚治疗INR(INR<1.5)[次(%)]超治疗INR(INR>4)[次(%)]注:INR:国际标准化比值:TTR:目标范围时间的百分比84.3±61.916.1±11.32.5±1.011.7±11.955.6±26.037(45.1)242(18.3)27(2.0)85.1±50.417.0±9.32.7±1.119.3±19.145.0±25.522(27.2)318(23.1)42(3.0)371P值0.9310.5690.349<0.01<0.01<0.05<0.010.100）例（数例者患20151050252015）例（数例者10患5010203040501A华法林剂量（mg/周）24681B华法林剂量（mg/d）图1周剂量组（1A）和日剂量组（1B）国际标准化比值稳定时的剂量分布中国循环杂志2020年4月第35卷第4期（总第262期）ChineseCirculationJournal，April，2020，Vol.35No.4（SerialNo.262）372504030）例（数例者20患502468华法林剂量（mg/d）图2163例非瓣膜性心房颤动患者总体华法林剂量分布图两组不良事件发生情况比较（表3）:周剂量组血栓栓塞事件1例，为脑梗死;出血事件2例，均为轻度出血，牙龈出血及鼻出血各1例。日剂量组血栓栓塞事件8例，包括脑梗死7例，下肢动脉栓塞1例;出血事件6例，其中严重出血2例，均为消化道出血，轻度出血4例，包括皮肤出血2例，痰中带血1例，牙龈出血1例。周剂量组血栓栓塞事件（1.2%vs9.9%，P<0.05）、总体不良事件（3.7%vs17.3%，P<0.01）的发生率显著低于日剂量组，出血事件（2.4%vs7.4%）虽低于日剂量组，但差异无统计学意义（P=0.269）。表3两组不良事件发生情况比较[例(%)]项目周剂量组(n=82)日剂量组(n=81)血栓栓塞事件脑梗死外周动脉栓塞出血事件严重出血轻度出血总不良反应事件1(1.2)1(1.2)0(0)2(2.4)0(0)2(2.4)3(3.7)8(9.9)7(8.6)1(1.2)6(7.4)2(2.5)4(4.9)14(17.3)P值<0.050.0670.4970.2690.2450.443<0.013讨论近年来，我国房颤疾病负担日益加重[15]，而门诊服用华法林患者的抗凝情况却不容乐观，出血事件发生率达25%[16]。因此，如何对服用华法林患者进行有效管理，迄今仍是难题。目前国内华法林只有2.5mg及3mg两种片剂，但患者需要的每日剂量，通常不是一片或半片的精确倍数。国内外虽有共识及指南指出可按周剂量对华法林用量进行调整[7,17]，但目前国内外对这种调整策略均研究较少，指南中也未对其进一步说明。本研究显示，相比于每日固定剂量，按周剂量调整能更加精确地调整平均每日剂量。从华法林剂量分布图上也可看出，周剂量组华法林较日剂量分布更加集中，更接近患者华法林需求真实值。因此，根据本研究周剂量组INR稳定平均剂量，对于我国初次行抗凝治疗的NVAF患者，推荐2.5mg/d初始剂量。本研究还发现，不少患者对华法林剂量格外敏感，稍调整华法林剂量即可出现INR的较大波动，INR难以达到相对稳定，两组患者INR达到稳定的时间可见，其标准差接近甚至超过了均数，但与日剂量组相比，周剂量达到目标INR的时间显著缩短，仍可体现周剂量给药的优势。另外本研究发现，周剂量组亚治疗INR百分比、中国循环杂志2020年4月第35卷第4期（总第262期）ChineseCirculationJournal，April，2020，Vol.35No.4（SerialNo.262）超治疗INR百分比、血栓栓塞事件及出血事件发生率均低于日剂量组，这表明周剂量给药策略不会导致INR的过度和潜在有害波动，这与国外一项关于每周3次华法林抗凝治疗的随机对照研究结论相似[13]。本研究中周剂量组的TTR值、TTR达标率均高于日剂量组，亚治疗INR百分比小于日剂量组，可更快达到目标INR，而血栓栓塞事件发生率低于日剂量组。考虑通过周剂量调整华法林用量有一定可行性，且疗效较日剂量调整更佳。本研究显示，周剂量组超治疗INR百分比及出血事件发生率低于日剂量组，但差异均无统计学意义，表明出血事件的发生和超治疗INR百分比有一定相关性，但因本试验样本量不大及患者对华法林超水平INR的耐受不同，其相关性无法进一步体现，可扩大样本量进一步研究。另一方面，患者通过周剂量给药时，方案较每日固定剂量给药复杂，患者依从性可能会有下降。国外一项关于华法林给药方案复杂性和依从性的回顾性研究提示，全片组和分片组依从性差异有统计学意义，且依从性好的患者更有可能达到治疗性INR值[18]。目前尚未找到周剂量给药时患者依从性的研究，且患者按同一周剂量给药时，具体每日的给药剂量在1周内的分布也可不同，目前国内外对此无确切标准。因此，即使每周总剂量相同，华法林在1周内给药的剂量分布不同，是否会对抗凝效果产生影响，仍需要进一步对药代动力学及患者依从性研究指导抗凝。根据我们的经验，推荐分布更加平均的给药策略，以减少华法林血药浓度的波动。另外尽管本研究显示，周剂量给药不会导致INR的过度和潜在有害波动，但在INR监测时，建议在血药浓度的峰值及谷值时测定凝血功能，以进一步明确其抗凝效果的变化。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突参考文献[1][2][3]JanuaryCT,WannLS,CalkinsH,etal.2019AHA/ACC/HRSfocusedupdateofthe2014AHA/ACC/HRSguidelineforthemanagementofpatientswithatrialfibrillation:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonClinicalPracticeGuidelinesandtheHeartRhythmSociety[J].JAmCollCardiol,2019,74(1):104-132.DOI:10.1016/j.jacc.2019.01.011.RoutledgePA,ChapmanPH,DaviesDM,etal.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofwarfarinatsteadystate[J].BrJClinPharmacol,1979,8(3):243-247.DOI:10.1111/j.1365-2125.1979.tb01009.x.BenedekIH,KingSY,PowellRJ,etal.Effectofmoricizineonthepharmacokineticsandpharmac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