非小细胞肺癌EGFR非经典突变患者不同治疗方案疗效分析
【摘要】 目的:探讨不同治疗方案对表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)非经典突变的非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者的疗效及安全性的差别。方法:回顾分析我科2016年4月~2019年4月首次确诊的406例EGFR阳性ⅢB及Ⅳ期非小细胞肺癌患者中EGFR非经典突变的68例患者(16.7%)的临床资料。患者均采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI)(吉非替尼或阿法替尼、奥希替尼)或化疗(腺癌使用培美曲塞+顺铂、鳞癌使用紫杉醇+顺铂)治疗。分析临床特点、不同治疗方案的疗效及安全性差别。结果:68例EGFR非经典突变患者中G719X及其复合突变和L861Q突变患者占比最多,各为13例(19.1%)、其次为20外显子插入突变10例(14.7%)。非经典突变患者中男性占比高于女性(51.5%vs48.5%,P=0.037)。吸烟患者占比发生率高于非吸烟患者(57.4%vs42.6%,P=0.001)。疗效方面:非经典突变患者服用一代EGFR-TKI的中位无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)优于化疗(11.67个月vs5.01个月,P=0.021),对于EGFR-TKI治疗,疗效最好的靶点是p.A864V,其次为19Del联合L858R突变,PFS均值可达27.00个月和21.51个月,化疗疗效最好的靶点是19Del联合L858R突变,PFS均值为10.00个月。EGFR-TKI不良反应总体低于化疗,仅皮肤不良反应、口腔粘膜炎发生率高于化疗。结论:EGFR非经典突变患者占比不容忽视,且好发于吸烟男性患者。EGFR-TKI治疗EGFR非经典突变患者的疗效明显优于化疗,且不良反应更少。[关键词]非小细胞肺癌;EGFR非经典突变;EGFR-TKI;化疗[中图分类号]R734.2;R730.53引文格式:ZhengJ,HanR,ZhuMX,etal.Curativeeffectofdifferenttreatmentreginmensfornon-smallcelllungcancerpatientswithEG-FRnon-classicalmutation[J].JCancerControlTreat,2019,32(9):800-806.[郑杰,韩睿,祝梦晓,等.非小细胞肺癌EGFR非经典突变患者不同治疗方案疗效分析[J].肿瘤预防与治疗,2019,32(9):800-806.]CurativeEffectofDifferentTreatmentReginmensforNon-SmallCellLungCancerPatientswithEGFRNon-ClassicalMutationZhengJie,HanRui,ZhuMengxiao,LiuZhulin,TangHuan,WangYuboDepαrtmentοƒRespirαtοryαndCriticαlCαreMedicine,theThirdAƒƒiliαtedHοspitαl(DαpingHοspitαl)οƒtheThirdMilitαryMedicαlUniversityαndtheReseαrchInstituteοƒSurgeryοƒtheAcαdemyοƒMilitαryMedicαlScience,Chοngqing400042,ChinαCorrespondingauthor:WangYubo,E-mail:835860852@qq.com[Abstract]Objective:Todiscussthecurativeeffectandsafetyofdifferenttreatmentregimensfornon-smallcelllungcancer(NSCLC)patientswithnon-classicalmutationsinepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR).Methods:Atotalof68patients(16.7%)withnon-classicalmutationsamong406EGFR-positivepatientsfirstlydiagnosedwithstageIIIBandIVNSCLCinourdepartmentfromApril2016toApril2019wereselectedforretrospectiveanalysis.EGFR-tyrosinekinasein-hibitor(EGFR-TKI),namely,gefitinib,afatinib,oxytiniborchemotherapy(pemetrexedandcisplatinforadenocarcinoma,paclitaxelandcisplatinforsquamouscellcarcinoma)wereused.Differencesintheirclinicalcharacteristics,curativeeffectandsafetywereanalyzed.Results:Among68patientswithnon-classicalmutationsinEGFR,therewere13patients(19.1%)withG719Xanditscomplexmutations,13patients[收稿日期]2019-05-23[通讯作者]△王玉波,E-mail:835860852@qq.com[修回日期]2019-08-20肿瘤预防与治疗2019年9月第32卷第9期JCancerControlTreat,September2019,Vol.32,No.9·108·withL861Qmutations(19.1%),and10patientswith20exoninsertionmutations(14.7%).Theincidenceofnon-classi-calmutationswashigherinmenthanthatinwomen(51.5%vs48.5%,P=0.037).Smokersweremorethannon-smokers(57.4%vs42.6%,P=0.001).PFSofpatientswithnon-classicalmutationstreatedwithfirst-generationEGFR-TKIwassuperiortothatofpatientstreatedbychemotherapy(11.67monthsvs5.01months,P=0.021).ForEGFR-TKItherapy,theoptimaltherapeutictargetwasp.A864V,followedby19DelcombinedwithL858Rmutation,withmeanPFSof27.00and21.51months.Forchemotherapy,theoptimaltherapeutictargetwas19DelcombinedwithL858Rmutation,withmeanPFSof10.00months.TheoverallincidenceofadversereactionsofEGFR-TKIwerelowerthanthoseofchemotherapy,andincidencesofskinadversereactionsandoralmucositisintheEGFR-TKIgroupwerehigherthanthoseinthechemotherapygroup.Conclusion:Theproportionofpatientswithnon-classicalmutationsinEGFRisnotlow.Higherincidenceisseeninsmokingmalepatients.ThecurativeeffectofEGFR-TKIonpatientswithnon-classicalmutationsinEGFRissuperiortothatofchemotherapy,andEGFR-TKIcausesfeweradversereactions.[Keywords]Non-smallcelllungcancer;EGFRnon-classicalmutation;EGFR-TKI;Chemotherapy肺癌在全球癌症中的发病率、死亡率高居首位[1]。多数患者就诊时已是晚期[2]。研究报道EG-FR突变在大约10%~30%的非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)中被发现[3-4],表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI)为EGFR阳性的患者带来好的疗效及安全性[5]。但是,EGFR非经典突变患者的获益有限。EGFR非经典突变指EGFR阳性患者中除外19号外显子缺失和21号外显子L858R的靶点突变[6]。近年来国内外大量研究均聚焦于EGFR经典突变患者,对于非经典突变患者的关注较少,目前国内外发现非经典突变的比例约15%~20%。我科2016年4月~2019年4月首次确诊的ⅢB及Ⅳ期非小细胞肺癌患者1560例,基因检测提示EGFR阳性患者406例,其中EGFR非经典突变患者68例(16.7%)。可见该人群并不少见。本文分析68例EGFR非经典突变患者的临床特点、治疗方法、疗效及药物安全性等指标,探讨EGFR-TKI与化疗对NSCLC非经典突变患者治疗疗效及安全性的差异。1材料与方法1.1临床资料本研究纳入2016年4月~2019年4月在陆军特色医学中心呼吸与危重症科收治的ⅢB及Ⅳ期经病理学或细胞学确诊为NSCLC的患者1560例,所有患者均接受了基因检测。1.2EGFR突变分析624例(40%)患者行突变扩增系统(amplifica-tionrefractorymutationsystem,ARMS)检测,均取材组织检测。936例患者行二代基因测序(next-gener-ationsequencing,NGS)检测(60%),其中234例为血液检测,702例为肺癌组织检测。1.3疗效评估EGFR阳性患者均依据NCCN指南推介一线首选EGFR-TKI治疗,与患者沟通后,68例EGFR非经典突变患者中48例选择EGFR-TKI治疗且资料完整纳入疗效统计。9例患者因经济原因拒绝使用EGFR-TKI选择全身化疗且资料完整纳入疗效统计。本文化疗前均与患者签署化疗知情同意书。EGFR-TKI治疗患者每两个月进行随访,化疗患者每两周期随访,行胸腹部CT、头颅磁共振、全身骨扫描影像检查,作为疗效评估的依据。同时检测肝肾功、电解质、心电图、血常规指标,根据CTCAE4.03版评估用药安全性。根据实体瘤反应评价标准(RECIST1.1)作为完全缓解(completeresponse,CR)、部分缓解(partialresponse,PR)、疾病稳定(sta-bledisease,SD)、疾病进展(progressivedisease,PD)的评价依据。客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为CR+PR,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为CR+PR+SD。无进展生存期(progressfreesurvival,PFS)定义为从疾病治疗开始到疾病进展、死亡或末次随诊的时间。1.4统计分析数据分析均采用SPSS(20.0版)分析软件。临床特点定性资料比较用卡方检验,期望频数<5的用Fisher精确检验。PFS采用Kaplan-Meier法分析,各组间比较采用log-rank检验或Wilcoxon秩和检验。双侧P值<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1临床特点1560例NSCLC患者中,EGFR检测结果阳性者406例,其中经典突变患者338例(83.3%),非经35(51.5%)33(48.5%)39(57.4%)29(42.6%)EGFRnon-classicalmutation(N=68)59±10.61·208·典突变68例(16.7%)。经典突变患者平均年龄(60±9.66)岁,非经典突变患者平均年龄(59±10.61)岁,经典突变中女性患者人数为男性患者的1.64倍(62.1%vs37.9%),而非经典突变中男性占比高于女性(51.5%vs48.5%),P=0.037。经表1不同临床特征患者EGFR突变情况Table1.EGFRMutationsinPatientswithDifferentClinicalCharacteristicsVariableAge(year)SexMaleFemaleSmokinghistoryYesNoPathologicaltypeAdenocarcinomaSquamouscellcarcinomasOthersStageIIIb4(5.8%)IV64(94.2%)EGFR:Epidermalgrowthfactorreceptor.2.2EGFR非经典突变分布比例68例EGFR非经典突变患者各靶点的分布比例,其中G719X及其复合突变及L861Q突变最多见,各为13例(19.1%),其次为20外显子插入(10例,14.7%),L858R复合型突变占比位于第4位(8例,11.8%),T790m复合型突变仅7例(10.3%),G719A为5例(7.4%),19Del联合L858R突变4例(5.9%),S768I突变占比较少(3例,4.4%),其他突变还有p.A289T、p.G719C、p.V765M、p.A864V、p.R671P各1例(图1)。64(94.2%)2(2.9%)2(2.9%)128(37.9%)210(62.1%)79(23.4%)259(76.6%)330(97.6%)6(1.8%)2(0.6%)图1EGFR非经典突变分布比例Figure1.DistributionRatioofNon-ClassicalEGFRMuta-tions肿瘤预防与治疗2019年9月第32卷第9期JCancerControlTreat,September2019,Vol.32,No.9典突变中非吸烟患者发生率为吸烟患者的3.27倍(76.6%vs23.4%),而非经典突变中吸烟患者占比高于非吸烟患者(57.4%vs42.6%,P=0.001)。非经典突变和经典突变的病理类型、临床分期差异无统计学意义(表1)。EGFRclassicalmutation(N=338)60±9.66Z/x20.6994.358P0.4920.03731.705<0.0013.6340.1620.6070.26515(4.4%)323(95.6%)2.3疗效分析68例非经典EGFR突变患者中57例接受规范治疗且资料完整纳入疗效分析,其中48例患者接受EGFR-TKI治疗,9例患者接受化疗(图2)。疗效结果提示:接受一代EGFR-TKI治疗患者的中位PFS优于化疗(11.67月vs5.01月,P=0.021)(图3)。因接受二代及三代EGFR-TKI治疗的EGFR非经典突变患者样本量小,且大部分患者用药时间较短,数据缺乏说明力,故未比较中位PFS。对比EGFR非经典复合突变与单一突变,无论EGFR-TKI治疗还是化疗,复合突变的中位PFS优于单一突变(8.35月vs4.00月,P=0.027)(图4)。进一步分析EG-FR-TKI治疗与化疗各靶点PFS均值情况,EGFR-TKI治疗中PFS均值最长的靶点为p.A864V(27.00月)、其次为19Del联合L858R突变(21.51月),而20ins、S768I、V765M的PFS均值均在3.00个月以下,化疗PFS均值最长的靶点为19Del联合L858R突变,可达10.00个月(图5)。但由于部分非经典突变例数仅1例,故还需临床大样本数据进一步验证。比较EGFR-TKI与化疗的ORR与DCR,ORR肿瘤预防与治疗2019年9月第32卷第9期JCancerControlTreat,September2019,Vol.32,No.9方面一代、二代、三代EGFR-TKI均较化疗表现更好,DCR方面除三代EGFR-TKI略低于化疗外,一代·308·与二代EGFR-TKI的DCR均高于化疗。尤其二代EGFR-TKI的DCR达到88.8%(表2)。图2EGFR非经典突变治疗情况Figure2.TreatmentofNon-ClassicalMutationsofEGFR图3一代EGFR-TKl治疗与化疗PFS比较Figure3.PFSafterFirstGenerationEGFR-TKlTherapyandChemotherapy图4复合突变与单一突变PFS比较Figure4.PFSofPatientswithEGFRComplexMutationandSingleMutation图5靶向治疗不同靶点PFS均值及化疗不同靶点PFS均值Figure5.MeansofPFSatDifferentTargetsinEGFR-TKlTherapyorChemotherapyEGFR-TKI的腹泻、恶心、呕吐、药物性肝损害肿瘤预防与治疗2019年9月第32卷第9期JCancerControlTreat,September2019,Vol.32,No.9(drug-inducedliverinjury,DILI)及中性粒细胞减少发生率更低,尤其在恶心、呕吐和中性粒细胞减少上安全性优于化疗,差异有统计学意义。口腔粘膜炎和皮肤不良反应发生率高于化疗。皮肤不良反应主要表现为皮疹和甲沟炎。EGFR-TKI发生1例Ⅲ~Ⅴ级DILI,2例Ⅲ~Ⅴ级皮肤不良反应。化疗发生Ⅲ~Ⅴ级恶心呕吐、粒细胞减少不良反应各1例(表4),经对症治疗后不良反应均得到缓解。阿法替尼治疗患者中有1例因2级腹泻症状暂停用药3天,症状缓解后恢复原剂量继续服药。尽管EGFR-TKI的血液系统不良反应有4例,但均为1级,不影响患者继续用药。·408·不同靶点疗效方面,因S768I突变仅3例、p.A289T、p.G719C、p.V765M、p.A864V、p.R671P仅各1例,故这8例非经典突变患者未纳入不同靶点疗效分析。本文分析49例不同靶点疗效数据,19Del联合L858RORR最高,高达100%,其次为G719X及其复合突变、L858R复合型及G719A突变均为50%,最差的T790m复合型突变和20ins的ORR均仅有16.7%。L858R复合型突变、19Del联合L858R患者的DCR达100%,其次是G719A为75.0%,较差的有T790m复合型突变和20ins的DCR均为33.3%(表3)。2.4安全性表2非经典突变患者不同治疗方式疗效评估Table2.TherapeuticEvaluationofDifferentTreatmentsforPatientswithNon-ClassicalMutationsORRTreatmentFirst-generationTKI57.1%33.3%Second-generationTKI27.3%Third-generationTKIChemotherapy22.2%CR:Completeresponse;PR:Partialresponse;SD:Stabledisease;PD:Progressivedisease;ORR:Objectiveresponserate;DCR:Diseasecontrolrate;TKI:Tyrosinekinaseinhibitor.表3非经典突变不同靶点疗效分析Table3.TherapeuticanalysisofDifferentTargetsforNon-ClassicalMutationSDNon-classicalmutationsiteofEGFRG719Xanditscomplex2120ins4L861Q1G719AL858Rcomplexmutation4019DelcombinedwithL858RmutationT790mcomplexmutation1EGFR:Epidermalgrowthfactorreceptor;CR:Completeresponse;PR:Partialresponse;SD:Stabledisease;PD:Progressivedisease;ORR:Objectivere-sponserate;DCR:Diseasecontrolrate.表4EGFR-TKl治疗与化疗相关副作用比较Table4.AdverseEffectsofEGFR-TKlandChemotherapyDCR70.0%33.3%63.6%75.0%100.0%100.0%33.3%ORR50.0%16.7%27.3%50.0%50.0%100.0%16.7%DCR67.90%88.80%63.63%66.60%CR0000000PR5132441PD3441004n106114846n289119CR0000PR16332SD3544PD9143n,%EGFR-TKIEGFR-TKI(n=48)GradeⅠ-Ⅴ9(18.8)6(12.5)4(8.3)15(31.3)3(6.3)4(8.3)DiarrheaNausea/vomitingDILIAdverseskinreactionsOralmucositisNeutropeniaEGFR-TKI:Epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor;DILI:Drug-inducedliverinjury.GradeⅢ-Ⅴ001(2.1)2(4.2)00ChemotherapyChemotherapy(n=9)GradeⅠ-Ⅴ4(44.4)4(44.4)2(22.2)1(11.1)03(33.3)GradeⅢ-Ⅴ01(11.1)0001(11.1)PGradeⅠ-Ⅴ0.0920.0210.2130.2170.4410.036肿瘤预防与治疗2019年9月第32卷第9期JCancerControlTreat,September2019,Vol.32,No.93讨论传统观念认为EGFR19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变以外的EGFR突变阳性患者LSCLC发生率低,故称之为EGFR非经典突变。但LUX-Lung2/3/6研究[7]发现接受阿法替尼治疗的600例患者中,有75例(12.0%)患者为EGFR非经典突变。广东省人民医院及中国台湾Shen等[8-9]的研究也发现EGFR非经典突变发生率为12.0%和15.5%。Lgnatius等[10]通过全基因组测序(CGP)发现5240例EGFRNSCLC患者中非经典突变率达23.0%。因此,研究者发现随着检测技术的升级,EGFR非经典突变人群并不少见。通过进一步的分析发现,吸烟的男性患者是EGFR非典型突变的高发人群[8],这与本研究的结果一致。化疗目前对于EGFR非经典突变患者的治疗处于瓶颈状态,中位PFS仅5个月左右,EGFR-TKI问世改变了这一格局。EGFR-TKI是当前治疗EGFR阳性NSCLC患者的最优选择。Xu等[11]发现使用一代EGFR-TKI药物可较化疗明显改善EGFR非典型突变患者总生存时间。在Tu的研究中[8],除20外显子插入和T790M复合突变外一代EGFR-TKI的疗效明显优于化疗,中位PFS时间延长了6.1个月(11.6个月vs5.5个月)。另一项纳入814例EGFR和/或ALK阳性肺腺癌患者的研究提示,一代EGFR-TKI对EGFR复合非经典突变的PFS及OS优于单一非经典突变患者[12]。进一步研究发现,L858R复合突变的患者的ORR、PFS及OS更好(75%、15.2个月及27.2个月),其次是G719X阳性患者,其PFS为11.6个月[8]。综上结果提示一代EGFR-TKI对治疗EGFR非典型突变患者取得一定疗效。本中心研究也验证了这一结果,一代EG-FR-TKI中位PFS优于化疗(11.67个月vs5.01个月)。但对于非经典突变,不同突变靶点,疗效也不一样,例如19Del联合L858R与20ins、T790m相比无论ORR、DCR、PFS都有更好的表现。对于疗效欠佳的靶点,近年除了使用一代EGFR-TKI对患者的治疗做出探索,对二、三代EGFR-TKI也做了很多尝试。体外研究显示,阿法替尼对Del18、E709K、G719A、Del19所需浓度最低,疗效最强[13]。有临床研究指出,阿法替尼治疗67例非经典突变患者中,61例患者的病灶出现不同程度的缩小[7]。一项西班牙多中心研究回顾了2012年至2017年23家研究机构的阿法替尼疗效数据,发现复合突变的OS·508·达28.8个月,单一突变的OS也达19.9个月[14]。阿法替尼对于复合突变的疾病控制率达85%,对单一突变的疾病控制率也达75%。关于奥希替尼的研究发现,对多种类型20外显子插入突变患者,奥希替尼表现出较好的效果[15],而一、二代EGFR-TKI则具有一定的抗性[16-18]。有研究指出奥希替尼对原发T790M或20外显子插入的敏感突变疗效优于一代[19]。一项基础实验通过比较厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼对体外表达突变型EGFR的人肺癌细胞株Ba/F3细胞的作用,发现对第一代EGFR-TKI耐药的20外显子插入突变Y764_V765insHH、A767V769dupASV、D770_N771insNPG,奥希替尼和阿法替尼表现出较好的效果[20]。但本研究中接受二代及三代EGFR-TKI治疗的EGFR非经典突变患者样本量小,且大部分患者用药时间较短,数据缺乏说明力,还需进一步扩大样本长时间观察其疗效。安全性方面,EGFR-TKI总体较化疗副反应更低,特别在消化系统及血液系统毒性方面优势明显。有研究提示[21]EGFR-TKI导致腹泻的原因可能与氯离子的过度分泌相关,但确切机制还未明确。EGFR-TKI极大地提高了EGFR非经典突变患者依从性、疗效及生活质量。随着学界对EGFR非经典突变的关注,检测技术的不断升级,EGFR非经典突变患者不再是少数人群。检测技术的多样化、简易化为动态检测患者基因状态提供了可行性[22]。EGFR-TKI仍是目前该类患者最主要的治疗手段,治疗精准、疗效确定,且安全可靠。目前有国内外研究指出二代及三代EG-FR-TKI疗效优于一代EGFR-TKI。但尚缺乏二代与三代EGFR-TKI的临床对比研究。因此,二代对比三代EGFR-TKI的大样本量、前瞻性的临床研究结果值得我们期待。作者声明:本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任;并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存,可接受核查。学术不端:本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。同行评议:经同行专家双盲外审,达到刊发要求。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。文章版权:本文出版前已与全体作者签署了论·608·文授权书等协议。[参考文献][1]MeganemH,SocianuRM,BouchaabH,etal.Thenewmanage-mentoptionsforlungcancerintheimmunotherapyera[J].RevMedSuisse,2019,15(651):1032-1037.[2]JacobsenMM,SilversteinSC,QuinnM,etal.Timelinessofaccesstolungcancerdiagnosisandtreatment:Ascopingliteraturereview[J].LungCancer,2017,112:156-164.[3]CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Comprehensivemolecu-larprofilingoflungadenocarcinoma[J].Nature,2014,511(7511):543-550.[4]JannePA,JohnsonBE.Effectofepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinasedomainmutationsontheoutcomeofpatientswithnon-smallcelllungcancertreatedwithepidermalgrowthfactorre-ceptortyrosinekinaseinhibitors[J].ClinCancerRes,2006,12(14Pt2):4416s-4420s.[5]ZhangC,LeighlNB,WuYL,etal.Emergingtherapiesfornon-smallcelllungcancer[J].JHematolOncol,2019,12(1):45.[6]MitsudomiT,YatabeY.Mutationsoftheepidermalgrowthfactorreceptorgeneandrelatedgenesasdeterminantsofepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorssensitivityinlungcancer[J].CancerSci,2007,98(12):1817-1824.[7]YangJC,SequistLV,GeaterSL,etal.Clinicalactivityofafatinibinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerharbouringuncommonEGFRmutations:acombinedpost-hocanalysisofLUX-Lung2,LUX-Lung3,andLUX-Lung6[J].LancetOncol,2015,16(7):830-838.[8]TuHY,KeEE,YangJJ,etal.Acomprehensivereviewofuncom-monEGFRmutationsinpatientswithnon-smallcelllungcancer[J].LungCancer,2017,114:96-102.[9]ShenYC,TsengGC,TuCYetal.ComparingtheeffectsofafatinibwithgefitiniborErlotinibinpatientswithadvanced-stagelungade-nocarcinomaharboringnon-classicalepidermalgrowthfactorrecep-tormutations[J].LungCancer,2017,110:56-62.[10]LgnatiusSH,SirajMA,JeffreyB,etal.Characterizationof1,233NSCLCswithnon-del19/L858REGFRmutations(EGFRm)usingcomprehensivegenomicprofiling(CGP)[C].Chicago,A-mericanSocietyofClinicalOncology,2018,AnnualMeetingNo:9040.[11]XuJ,JinB,ChuT,etal.EGFRtyrosinekinaseinhibitor(TKI)inpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)harboringuncommonEGFRmutations:Areal-worldstudyinChi-肿瘤预防与治疗2019年9月第32卷第9期JCancerControlTreat,September2019,Vol.32,No.9na[J].LungCancer,2016,96:87-92[12]LohinaiZ,HodaMA,FabianK,etal.DistinctepidemiologyandclinicalconsequenceofclassicversusrareEGFRmutationsinlungadenocarcinoma[J].JThoracOncol,2015,10(5):738-746.[13]KobayashiY,TogashiY,YatabeY,etal.EGFRexon18muta-tionsinlungcancer:molecularpredictorsofaugmentedsensitivitytoafatiniborneratinibascomparedwithfirst-orthird-generationTKIs[J].ClinCancerRes,2015,21(23):5305-5313.[14]MoranB,AguadoC,Do′mineM,etal.159PClinicalactivityofafatinibinacohortofpatientswithlungadenocarcinomaharbou-ringuncommonEGFRmutations:ASpanishretrospectivemulti-centrestudy[J].JThoracOncol,2018,13(4):S95-S96.[15]HiranoT,YasudaH,TaniT,etal.InvitromodelingtodeterminemutationspecificityofEGFRtyrosinekinaseinhibitorsagainstclinicallyrelevantEGFRmutantsinnon-small-celllungcancer[J].Oncotarget,2015,6(36):38789-38803.[16]YasudaH,KobayashiS,CostaDB.EGFRexon20insertionmu-tationsinnon-small-celllungcancer:preclinicaldataandclinicalimplications[J].LancetOncol,2012,13(1):e23-e31.[17]YuzaY,GlattKA,JiangJ,etal.Allele-dependentvariationintherelativecellularpotencyofdistinctEGFRinhibitors[J].CancerBiolTher,2007,6(5):661-667.[18]GreulichH,ChenTH,FengW,etal.Oncogenictransformationbyinhibitor-sensitiveand-resistantEGFRmutants[J].PLoSMed,2005,2(11):e313.[19]ZhangB,XuJ,ZhangX,etal.Coexistenceofsensitiveandresist-antepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutationsinpre-treatmentnon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients:Firstorthirdgenerationtyrosinekinaseinhibitors(TKIs)?[J].LungCancer,2018,117:27-31.[20]HiranoT,YasudaH,TaniT,etal.Invitromodelingtodeterminemutationspecifici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